一种化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种化合物2，4，6

【技术实现步骤摘要】
一种化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种农药、医药中间体2，4，6-三氟苄胺的制备方法，属于化工化学
，具体涉及化学合成领域。

技术介绍

[0002]2，4，6-三氟苄胺是一种重要的农药、医药中间体，在药物合成等领域具有广泛的用途，也是合成药物Bictegravir的关键中间体，具有较高的市场前景和价值。
[0003]目前已公开的2，4，6-三氟苄胺的合成方法主要有以下三种：
[0004]①
专利W09845268公开了以2-溴甲基-1，3，5-三氟苯为起始原料，与乌洛托品成盐，然后酸性条件下水解得到2，4，6-三氟苄胺。该方法原料2-溴甲基-1，3，5-三氟苯原料较难得到，且价格昂贵，缺乏工业化生产价值。
[0005]②
专利CN104610068公开了以1，3，5-三氟苯为起始原料，经正丁基锂锂化、甲酰化、还原、氯化和置换反应得到2，4，6-三氟苄胺。该方法合成步骤长，反应操作条件复杂，锂化需要在超低温下进行，同时三废产生量也大，不利于大规模工业生产。
[0006]③
专利CN107778183公开了以五氯苯腈为起始原料，经氟化和两步氢化还原得到2，4，6-三氟苄胺。该方法虽然反应步骤短，原料也便宜，但两步加氢反应所用催化剂钯碳价格昂贵且难回收套用，同时加氢反应副产物多，收率低，造成工业化生产效益不高。

技术实现思路

[0007]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术目的是在于提供一种反应步骤短、原料成本低、操作简便、反应收率高、适合大规模工业化生产的2，4，6-三氟苄胺的合成方法。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一种化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法包括如下步骤：
[0010](a)以五氯苯腈为原料，在有机溶剂中和催化剂的作用下与氟化剂进行氟化反应得到3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈。
[0011](b)将(a)中得到的3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈，加入水中，与锌粉和混酸反应，回流脱氯得到2，4，6-三氟苯腈。
[0012](c)将(b)中得到的2，4，6-三氟苯腈，加入有机溶剂中，在有机碱和催化剂的作用下，加氢还原得到产品2，4，6-三氟苄胺。
[0013]作为优先方案，所述步骤(a)中所用有机溶剂为：环丁砜。溶剂用量与五氯苯腈的质量比为(3-6):1,所述氟化剂为氟化钾或氟化钠，氟化剂与五氯苯腈的摩尔比为(3.1-5):1,反应温度为110℃-150℃，反应时间为2h-12h。进一步更优先，氟化剂与五氯苯腈的摩尔比为(3.1-4.0):1,反应温度为125℃-135℃，反应时间为4h-6h。
[0014]作为优先方案，所述步骤(a)中所用催化剂为下列催化剂中的任意一种：四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、18-冠醚-6等，所用催化剂与五氯苯腈的质量比为(0.02-0.1)：1。进一步更优先，所用催化剂与五氯苯腈的质量比为(0.03-0.05)：1。
[0015]作为优先方案，所述步骤(b)中溶剂水用量与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的质量比为(8-20)：1，进一步更优先，溶剂水用量与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的质量比为(10-15)：1，所用锌粉与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈摩尔比为(2-5)：1，回流反应温度为95℃-105℃，反应时间为3h-16h。
[0016]实验发现，用锌粉加醋酸、盐酸或硫酸可脱除3，5-二氯-2，4，6-三氟苯中的二个氯，而且惊奇在发现，用锌粉与单一酸脱氯的效率没有与混酸脱氯的效率高。脱氯反应在水溶液中进行，用锌粉与醋酸脱氯反应速度太慢，脱氯不完全，结果得到的2，4，6-三氟苯腈收率不高；用锌粉与盐酸或硫酸脱氯，锌粉消耗速度太快，副产物增多，有效反应的效率低，结果得到的2，4，6-三氟苯腈收率也不高；而用锌粉与混酸脱氯反应能得到效好的收率，这里的混酸是指醋酸与盐酸或硫酸的一定比例混合物。
[0017]作为优先方案，所述步骤(b)中，所述的混酸为浓盐酸或浓硫酸与醋酸的混合物，浓盐酸或浓硫酸与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的摩尔比为(2-5)：1，所用醋酸与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的摩尔比为(5-20)：1。进一步更优先，所用醋酸与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的摩尔比为(10-15)：1。
[0018]作为优先方案特别说明，本专利技术所述步骤(b)脱氯反应使用混酸为浓盐酸或浓硫酸与醋酸的混合物，单一的使用某一种酸，会造成反应脱氯不完全，副产物增多，使得反应收率严重下降。所述步骤(b)中脱氯反应中，使用的混酸(浓盐酸或浓硫酸与醋酸)摩尔比为1：(2-7)。
[0019]作为优先方案特别说明，本专利技术所述步骤(b)脱氯反应使用的混酸加料方式采用缓慢滴加方式，防止反应速度过快。
[0020]作为优先方案，所述步骤(c)中，有机溶剂为下列溶剂中的任意一种：甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷等，所用溶剂量与2，4，6-三氟苯腈的质量比为(5-10)：1，所述的有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺，所用有机碱与有机溶剂的质量比为(0.02-0.1)：1。
[0021]作为优先方案，所述步骤(c)中，所述的加氢催化剂为海绵状雷尼镍，所用催化剂与2，4，6-三氟苯腈的质量比(0.02-0.1)：1，加氢还原反应温度为90℃-150℃，氢气压力为0.5Mpa-3.0Mpa,反应时间为2h-12h。进一步更优先，加氢还原反应温度为110℃-130℃，氢气压力为1.0Mpa-2.0Mpa,反应时间为3h-6h。
[0022]作为优先方案，所述步骤(c)加氢反应要在碱性环境下进行，所述的碱优选为有机碱二异丙基乙基胺或三乙胺。我们实验发现，若加氢反应在酸性条件下进行，反应副产物多，收率低。
[0023]本专利技术的具体合成反应路线如下：
[0024][0025]本专利技术有益效果如下：
[0026]本专利技术合成方法反应步骤短、原料成本低、操作简便、反应收率高、适合大规模工业化生产的2，4，6-三氟苄胺。
[0027]本专利技术步骤(b)中脱氯反应使用混酸为浓盐酸或浓硫酸与醋酸的混合物，研究发
现单一的使用某一种酸，会造成反应脱氯不完全，副产物增多，使得反应收率严重下降。所述步骤(b)中脱氯反应中，使用的混酸提高反应收率。
[0028]本专利技术步骤(b)脱氯反应使用的混酸加料方式采用缓慢滴加方式，防止反应速度过快。
[0029]实验发现加氢反应在酸性条件下进行，反应副产物多，收率低；因此本专利技术步骤(c)的加氢反应在碱性环境下进行。
具体实施方式
[0030]下面结合实施例对本专利技术技术方案做进一步完整的说明
[0031]实施例1：
[0032]在2000ml三口瓶中，加入200g五氯苯腈(0.726mol)、160g无水氟化钾(2.75mol)、1000g环丁砜，搅拌，氮气保护下，再加入6.0g本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于具体合成反应路线：合成反应具体包括以下步骤：(a)以五氯苯腈为起始原料，在有机溶剂中和催化剂的作用下与氟化剂进行氟化反应得到3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈；(b)将步骤(a)中得到的3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈，加入水中，与锌粉和混酸反应，回流脱氯得到2，4，6-三氟苯腈；(c)将步骤(b)中得到的2，4，6-三氟苯腈，加入有机溶剂中，在有机碱和催化剂的作用下，加氢还原得到产品2，4，6-三氟苄胺。2.根据权利要求1所述的化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于所述步骤(b)中所用溶剂水的用量与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的质量比为(8-20)：1，所用锌粉与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈摩尔比为(2-5)：1，回流反应温度为95℃-105℃，反应时间为3h-16h。3.根据权利要求1或2所述的化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于所述步骤(b)中所述的混酸为浓盐酸与醋酸或浓硫酸与醋酸的混合物，所用浓盐酸或浓硫酸与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的摩尔比为(2-5)：1，所用醋酸与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的摩尔比为(5-20)：1。4.根据权利要求3所述的化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法，其特征在于所述所述步骤(b)的脱氯反应中，使用的混酸的摩尔比为1：(2-7)，即浓盐酸或浓硫酸与醋酸的摩尔比为1：(2-7)；且反应使用的混酸加料方式采用缓慢滴加方式，防止反应速度过...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜国和，王祥祥，
申请(专利权)人：浙江丽晶化学有限公司，
类型：发明
国别省市：