一种α,β-氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及α,β

【技术实现步骤摘要】
一种
α
,
β-氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及α,β-氘代胺类化合物、氘代药物及用于合成α,β-氘代胺类化合物的一种新型腈类有机物的还原氘化方法。

技术介绍

[0002]氘代有机化合物在食品安全检测，分析化学，蛋白质代谢组学，药学等领域发挥着至关重要的作用。在食品安全检测中加入氘代内标可以准确对待测组分进行定性及定量分析，近年来，陆续更新的一批食品检测标准中都使用了氘代内标进行准确的定量分析，例如，食品中除草剂的农药残留检测中使用氘代甲萘威（GB/T 23200.5-2016），食品中脂溶性色素的测定中使用氘代苏丹红-IV（NY/T 3320-2018），食品中维生素含量检测中使用氘代VD3（GB 5009.82-2016）。此外被氘代标记的小分子化合物在蛋白质组学代谢通路研究，复杂基质下的多组分分析研究，药物动力学研究等方面发挥着重要作用。
[0003]近年来，关于α,β-氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法鲜有报道。2012年Beller等人在J. Am. Chem. Soc.提出使用铷催化剂催化的 H/D交换方法(J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12239)，该方法可用于叔胺α,β-位的H/D交换。但是，该方法使用的催化剂通常是价格昂贵、毒性大且易与空气与水反应的过渡金属，需要在高温高压下进行长时间反应，同时产物的产率和氘代率都较低，H/D交换的区位选择性较差。相比之下，通过腈的还原氘化合成的α,β-氘代胺类化合物产率和氘代率都很高，区位选择性高，反应时间较短，反应条件温和，对环境友好。

技术实现思路

[0004]现有技术中α,β-氘代胺类化合物制备方法中存在的缺陷主要有催化剂昂贵，反应条件剧烈、氘代率低、区位选择性差等（J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 12239）。
[0005]本专利技术提供了一种腈类有机物的还原氘化方法用于制备α,β-二氘代胺类化合物，该方法操作简单，无毒无害，经济环保。利用这一方法合成了符合通式（5）或者通式（6）的α,β-氘代胺类化合物以及以其为合成砌块的一系列氘代化合物。
[0006]上述如通式（5）或者通式（6）所示的α,β-氘代胺类化合物的合成方法，其特征在
于：通式（1）或者通式（2）所示的腈类化合物首先与氘供体试剂和碱生成通式（3）或者通式（4）所示的α-氘代腈类中间体，然后在有机溶剂I中与二价镧系过渡金属化合物反应生成通式（5）或者通式（6）所示的α,β-氘代胺类化合物；任选地，将通式（5）或者通式（6）所示的α,β-氘代胺类化合物加入有机酸和/或无机酸的有机溶剂溶液得到通式（5）或者通式（6）的铵盐。
[0007]如通式（5）或者通式（6）所示的α,β-氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：将反应器进行氩气保护后，将碱和氘供体试剂加入反应器；步骤2：将通式（1）或者通式（2）所示的腈类化合物和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；步骤3：在氩气保护下，室温下反应24~72小时；步骤4：加入有机溶剂I配成的二价镧系过渡金属化合物溶液；步骤5：将混合溶液搅拌后，淬灭反应；步骤6：加入有机溶剂II和碱溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式（5）化合物或者通式（6）化合物，或加入有机酸和/或无机酸的有机溶剂溶液得到通式（5）的铵盐或者通式（6）的铵盐；优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；优选地，步骤1中，依次将定量的碱和氘供体试剂在氩气保护条件下加入圆底烧瓶；优选地，步骤4中，有机溶剂I配成的二价镧系过渡金属化合物溶液需在步骤3反应24~72 h后加入；优选地，步骤2和步骤4中，采用相同的有机溶剂；优选地，步骤3和步骤5中，搅拌为剧烈搅拌；优选地，步骤5中，通入空气淬灭反应；优选地，步骤6中，加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式（5）化合物或者通式（6）化合物，或加入盐酸环戊基甲醚溶液得到通式（5）的盐酸铵盐或者通式（6）的盐酸铵盐。
[0008]本专利技术的有益效果：（1）本专利技术首先使用碱和氘代供体试剂将腈类化合物转化为α-氘代腈类中间体，然后使用二价镧系过渡金属化合物将α-腈类中间体还原为α,β-氘代胺类有机物或其铵盐；操作简单，安全；（2）本专利技术方法可以高选择性的发生在氰基的α位和碳氮三键位进行反应，而不对其它位置造成影响。主要优点是使用范围广，无毒副产物，氘代率高，具有良好的区位选择性。
具体实施方式
[0009] 下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。
[0010]实施例1
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入三乙胺0.66 mL (4.8 mmol)，重水144.0 mg (7.2 mmol)和化合物1a 29.0 mg (0.2 mmol)，反应混合物在室温下搅拌72 h。再加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）12 mL。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/L），得到目标化合物5a的盐酸盐，收率94%，α、β位点的氘代率分别为98%和95%。
[0011]对采用上述合成方法得到的目标产物5a的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (br, 3H), 7.33
–
7.25 (m, 2H), 7.23
–
7.16 (m, 3H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.63
–
1.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 13
C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 141.4, 128.0, 127.8, 125.2, 38.0 (m), 34.1, 27.5 (m), 26.0。
[0012]实施例2向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，加入三乙胺2.00 mL (14.4 mmol)，重水0.26 mL (14.4 mmol)和化合物1b 25.4 mg (0.2 mmol)，反应混合物在室温下搅拌72 h，再加入二碘化钐（SmI2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/L）24 mL。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/L），得到目标化合物5b的盐酸盐，收率96%，α、β位点的氘代率分别为94%和97%。
[0013]对采用上述合成方法得到的目标产物5b的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (br, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.45 (p, J = 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式（5）或者通式（6）所示的α,β-氘代胺类化合物的合成方法，合成方法的特征在于通式（1）或者通式（2）所示的腈类化合物先与氘供体试剂和碱进行反应生成通式（3）或者通式（4）所示的α-氘代腈类中间体，后向反应体系中加入二价镧系过渡金属化合物在有机溶剂I中的溶液，将通式（3）或者通式（4）所示的α-氘代腈类中间体还原氘化，生成通式（5）或者通式（6）所示的α,β-氘代胺类化合物；任选地，将通式（5）化合物或者通式（6）化合物加入有机酸和/或无机酸的有机溶剂溶液得到通式（5）的铵盐或者通式（6）的铵盐；通式（1）或者通式（2）中，R1、R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基；所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；所述腈类试剂与氘供体试剂的摩尔比为：1:12~1:72；所述腈类试剂与碱的摩尔比为：1:12~1:72；；所述腈类试剂与价镧系过渡金属化合物的摩尔比为：1:4~1:12。2.根据权利要求1所述的如通式（5）或者通式（6）所示的α,β-氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：将反应器进行氩气保护后，将碱和氘供体试剂加入反应器；步骤2：将通式（1）或者通式（2）所示的腈类化合物和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；步骤3：在氩气保护下，室温下反应24~72小时；步骤4：加入有机溶剂I配成的二价镧系过渡金属化合物溶液；步骤5：将混合溶液搅拌后，淬灭反应；步骤6：加入有机溶剂II和碱溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式（5）化合物或者通式（6）化合物，或加入有机酸和/或无机酸的有机溶剂溶液得到通式（5）的铵盐或者通式（6）的铵盐；优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；优选地，步骤1中，依次将定量的碱和氘供体试剂在氩气保护条件下加入圆底烧瓶；优选地，步骤4中，有机溶剂I配成的二价镧系过渡金属化合物溶液需在步骤3反应24~72 h后加入；
优选地，步骤2和步骤4中，采用相同的有机溶剂；优选地，步骤3和步骤5中，搅拌为剧烈搅拌；优选地，步骤5中，通入空气淬灭反应；优选地，步骤6中，加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式（5）化合物或者通式（6）化合物，或加入盐酸环戊基甲醚溶液得到通式（5）的盐酸铵盐或者通式（6）的盐酸铵盐。3.根据权利要求1所述的如通式（5）或者通式（6）所示的α,β-氘代胺类化合物的合成方法，所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；优选地，氘代醇为羟基被氘代；优选地，氘...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘伟茜，钟霞，
申请(专利权)人：天津海一科技有限公司，
类型：发明
国别省市：