一种α,α-二氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及α,α-二氘代胺类化合物及用于制备α,α-二氘代胺类化合物的一种腈类有机物的还原氘化方法，其特征在于通式（1）所示的腈类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物；任选地，将通式（2）化合物加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式（2）的铵盐。本发明专利技术解决现有技术中α,α-二氘代胺类化合物制备方法需要采用昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂或者昂贵易燃的金属氘化物，且产生毒副产物的缺陷。且产生毒副产物的缺陷。

【技术实现步骤摘要】
一种
α
,
α-二氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及α,α-二氘代胺、氘代药物及用于合成α,α-二氘代胺的一种新型腈类有机物的还原氘化方法。

技术介绍

[0002]氘代有机化合物在药学、生物学、材料学、食品安全检测等领域发挥着重要作用。在药物分子中引入氘能够提升药物的安全性和药代动力学特性。近年来，随着氘代药物受到越来越多的重视，大量氘代药物研发进入临床试验阶段。此外，氘代化合物也在化学反应机理研究、酶促反应机理研究、毒理学研究、生态学及地质学相关研究、新型光电材料研发、以及食品安全检测等方面有着重要应用。
[0003]大量药物、神经递质等生物活性化合物属于胺类化合物。这些胺类有机化合物在生物体内的代谢通常会经历氧化脱氨基过程，而这一生化反应涉及到胺类化合物中α-C－H键的断裂。由于动力学同位素效应，C－D键相比C－H键更为稳定。因此，α-位的被氘代的胺类化合物有可能具有更好的代谢稳定性。近期开发的氘代胺类药物，如SD-1077 (Teva) 和AVE5638-d
2 (Sanofi)均在离体或活体实验中表现出了相较于非氘代母体化合物更好的代谢稳定性。因此，合成α,α-二氘代胺类化合物对于氘代药物的研发具重要意义。
[0004]近年来，氘代胺合成方法领域的创新主要集中在过渡金属催化H/D交换领域。例如，Szymczak等人开发了一种铷催化剂催化的手性胺α-位H/D交换法(J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13489) 。MacMillan等人报道了由铱催化剂在光催化条件下的三级胺α-位H/D交换法(Science 2017, 358, 1182
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1187)。而Beller等人专利技术了一种铷催化剂催化的 H/D交换方法用于叔胺α，β-位的H/D交换 (J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12239) 。然而，过渡金属催化的H/D交换反应通常需要昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂且反应条件苛刻，同时产物的氘代率较低、H/D交换的区位选择性较差也是此类反应的常见缺点。相比之下，腈的还原氘化是一个用于合成α-氘代胺的更有吸引力的策略，可以实现更高的氘代率和良好的区域选择性。然而，传统的腈还原氘化反应需要昂贵且易自燃的碱金属氘化物(J. Med. Chem. 1972, 15, 714) 。另外，这类反应常常还有适用范围有限、产率低、后处理过程繁琐等缺点。近期被报道的碱金属/氘代醇还原氘化体系（J. Org. Chem. 2018, 83, 12269）虽然可以用于腈的还原氘化反应，但是该类反应只适用于脂肪腈的还原氘化，而不适用于芳香腈的还原氘化。且该方法在还原氘化某些底物的过程中也存在氘代率较低或者部分β-位氘化的问题。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术中α,α-二氘代胺类化合物制备方法需要采用昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂或者昂贵易燃的金属氘化物，且易产生有毒副产物的缺陷。
[0006]本专利技术合成了符合通式（2）的α,α-二氘代胺类化合物以及以其为合成砌块的一系列氘代药物分子、氘代神经递质分子等，并且提供了一种腈类有机物的还原氘化方法用于
制备α,α-二氘代胺类化合物，该方法操作安全、条件温和、广泛适用于腈类的还原氘化反应。
[0007]上述如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于：通式（1）所示的腈类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物；任选地，将通式（2）化合物加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式（2）的铵盐。
[0008] 通式（1）
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通式（2）通式（1）中，R1、R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基等；所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物。
[0009]一种如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：将反应器进行氩气保护后，加入有机溶剂I配成的二价镧系化合物溶液；步骤2：将腈类和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；步骤3：将路易斯碱和氘供体试剂加入反应器；步骤4：将混合溶液搅拌后，淬灭反应；步骤5：步骤5中，加入有机溶剂II和碱溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式（2）化合物，或加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式（2）的铵盐；优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；优选地，步骤1和步骤2中，采用相同的有机溶剂；优选地，步骤3中，依次将定量的路易斯碱和氘供体在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；优选地，步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；优选地，步骤4中，通入空气淬灭反应；优选地，步骤5为加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式（2）化合物，或加入盐酸环戊基甲醚溶液得到通式（2）的盐酸铵盐。
[0010]所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；优选地，氘代醇为羟基被氘代；优选地，氘供体试剂为重水（D2O）、氘代甲醇（MeOD）、氘代乙醇（EtOD）、氘代正丙醇（n-PrOD）、氘代异丙醇（i-PrOD）、氘代正丁醇（n-BuOD）、氘代叔丁醇（t-BuOD）中的一种或几种的组合；优选地，氘供体试剂为重水（D2O）。
[0011]所述二价镧系化合物选自二价钐化合物、二价镝化合物、二价钕化合物、二价镱化合物、二价铈化合物、二价铕化合物、二价镱化合物中的一种或两种以上的组合；优选地，二价镧系化合物选自二碘化镝（DyI2）、二碘化钕（NdI2）、二碘化镱（YbI2）、二碘化铈（CeI2）和高氯酸铕(II)（Eu(ClO4)2）中的一种或两种以上的组合；
更优选地，二价镧系化合物为二碘化钐（SmI2）。
[0012]所述路易斯碱选自胺类化合物；优选地，所述路易斯碱选自正丁胺、吡咯烷、二异丙胺、N,N-二甲基乙胺、三乙胺、六甲基磷酰三胺中的一种或两种以上的组合；优选地为，所述路易斯碱为三乙胺。
[0013]所述有机溶剂I选自小分子烷烃类、环烷烃类、芳烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；优选地，有机溶剂I选自正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；优选地为，有机溶剂I为四氢呋喃。
[0014]有机溶剂I和腈类的比例为1 mL:1~300 mg；二价镧系化合物和腈类的摩尔比为4:1~20:1；氘供体试剂与腈类的摩尔比为4:1~1000:1；路易斯碱与腈类的摩尔比为4:1~1000:1。
[0015]反应温度为-40~60 ℃；反应时间为0.1～60 min。
[0016]一种按照前述所述如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法制备得到的α,α-二氘代胺类化合物及其铵盐。
[0017]优选地，前述如通式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法，合成方法的特征在于通式（1）所示的腈类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物；任选地，将通式（2）化合物加入有机酸和/或无机酸的有机溶剂溶液得到通式（2）的铵盐；盐；通式（1）
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通式（2）通式（1）中，R1、R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基；所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物。2.根据权利要求1所述的如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：将反应器进行氩气保护后，加入有机溶剂I配成的二价镧系化合物溶液；步骤2：将腈类和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；步骤3：将路易斯碱和氘供体试剂加入反应器；步骤4：将混合溶液搅拌后，淬灭反应；步骤5：加入有机溶剂II和碱溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式（2）化合物，或加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式（2）的铵盐；优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；优选地，步骤1和步骤2中，采用相同的有机溶剂；优选地，步骤3中，依次将定量的路易斯碱和氘供体在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；优选地，步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；优选地，步骤4中，通入空气淬灭反应；优选地，步骤5中，加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式（2）化合物，或加入盐酸环戊基甲醚溶液得到通式（2）的盐酸铵盐。3.如权利要求1所述如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法，所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；优选地，氘代醇为羟基被氘代；优选地，氘供体试剂为重水（D2O）、氘代甲醇（MeOD）、氘代乙醇（EtOD）、氘代正丙醇（n-PrOD）、氘代异丙醇（i-PrOD）、氘代正丁醇（n-BuOD）、氘代叔丁醇（t-BuOD）中的一种或几种的组合；优选地，氘供体试剂为重水（D2O）。4.如权利要求1所述的如通式（2）所示的α,α-...

【专利技术属性】
技术研发人员：安杰，罗仕晖，丁宇轩，刘伟茜，
申请(专利权)人：天津海一科技有限公司，
类型：发明
国别省市：