一种盐酸兰地洛尔的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸兰地洛尔的制备方法，采用含氮有机化合物盐酸盐作为氯化氢载体，进行成盐，制得盐酸兰地洛尔。本发明专利技术的制备方法避免了两相成盐时的不充分以及有机相干燥等繁琐操作，降低了理化项不合格的风险，减少固废的同时缩短了生产周期，更易操作、成本更低；避免了氯化氢有机溶液制备的危险操作及浓缩操作，制备条件温和，降低了有关物质超标的风险；产品色谱纯度可达到99.7％以上，收率80％以上，因此更适于工业化生产。因此更适于工业化生产。因此更适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸兰地洛尔的制备方法


[0001]本申请涉及但不限于医药
，具体涉及但不限于一种盐酸兰地洛尔的制备方法。

技术介绍

[0002]目前上市的选择性的超短效β受体阻滞剂有且只有2个，一个是由American Critical Care开发的并在1986年被FDA批准上市的艾司洛尔(Esmolol)，第二个由日本的Ono(小野制药)公司研制的第二个超短效β受体阻滞剂盐酸兰地洛尔于2002年上市。盐酸兰地洛尔的临床应用包括：(1)短暂的心动过速或气管插管手术导致的高血压，以及心肌缺血；(2)各种心律失常，包括药物如咖啡因和茶碱导致的中毒；(3)心肌急性期室性心动过速梗死和其他心肌疾病；临床研究发现其效价和安全性方面都比艾司洛尔优秀。其结构式如下：
[0003][0004]目前，文献报道的盐酸兰地洛尔的成盐方法主要有两种：
[0005]路线一
[0006][0007]路线二
[0008][0009]第一种如路线一：游离碱溶于乙酸乙酯，加入饱和氯化铵水溶液，调节水相至4.5～5.0，加入氯化钠至饱和，分液干燥，浓缩，结晶得到盐酸兰地洛尔。中国专利CN106608863A、CN101768148B公开了该方法。该方法的缺点是：1)使用乙酸乙酯，游离碱在乙酸乙酯中溶解度极小，需要40倍体积，浓缩时间长能耗高，增加了盐酸兰地洛尔在高温下的不稳定性；2)有机相需要干燥，乙酸乙酯用量大，需要用较多的硫酸钠，产生较多的固体废物；3)干燥剂过滤，滤液中残留的干燥剂影响产品的炽灼残渣等理化指标，因此该方法不适合大批量工业化生产。
[0010]第二种如路线二：草酸兰地洛尔经氢氧化钠游离得到的游离碱溶于乙酸乙酯，用氯化氢/乙醚溶液调酸，加入正己烷/乙醚析晶得到盐酸兰地洛尔。该方法较第一种方法操作简单，避免调酸、浓缩操作、干燥剂的使用。欧洲专利EP2687521A1公开了用异丙醇做溶剂，18％氯化氢/异丙醇溶液作为载体，减压浓缩，丙酮重结晶制备盐酸兰地洛尔。中国专利
CN101012217A公开了用乙酸乙酯做溶剂，氯化氢/乙醚溶液作为载体，用正己烷/乙醚溶液析晶制备盐酸兰地洛尔。该方法的缺点是：1)高浓度的兰地洛尔游离碱/乙酸乙酯溶液较粘稠，加入氯化氢的有机溶液后产生粘稠物附着于瓶壁，无法分散于体系中；2)在浓缩过程中高温及酸性环境下产生大量的降解杂质；3)该方法需要制备氯化氢有机溶剂的溶液，存在一定的危险性及对环境的不友好，不适合大批量工业化生产。
[0011]综上所述，现有技术中对兰地洛尔进行成盐操作存在操作繁琐、溶剂使用量巨大、固体废物多、杂质较大、环境不友好等缺点，因此有必要专利技术一种操作简单、产品纯度高对环境友好且适合于工业化生产用的制备方法。

技术实现思路

[0012]以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
[0013]本专利技术提供了一种条件温和、环境污染小、后处理简单、收率和产品纯度高、适用于工业化大批量生产盐酸兰地洛尔的方法。
[0014]本专利技术提供了一种盐酸兰地洛尔的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
[0015]S100:向反应釜中加入有机溶剂1和兰地洛尔游离碱，开启搅拌，加热至体系溶清，降温至10℃至15℃待用；
[0016]S200:将步骤S100得到的体系滴加至含氮有机化合物盐酸盐的有机溶剂1溶液，控温于-10℃至15℃；进行成盐反应；
[0017]S300:在成盐反应完成后，滤过，并将滤饼用有机溶剂1淋洗；
[0018]S400:将步骤S300经有机溶剂1淋洗后的滤饼经打浆，抽滤，淋洗，然后真空干燥至干，得到盐酸兰地洛尔。
[0019]在本专利技术的实施方式中，步骤S100中的所述有机溶剂1选自乙醇、乙酸乙酯、苯甲醚、异丙醇、四氢呋喃和苯甲酸乙酯中一种或多种，优选，为异丙醇。
[0020]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S100中有机溶剂1与兰地洛尔游离碱的质量比(g：g)为(8.5～10.5):1，优选9.5:1。
[0021]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S100中加热的温度为40℃至60℃，优选45℃至55℃。
[0022]在本专利技术的实施方式中，步骤S200中的所述含氮有机化合物盐酸盐为三乙胺盐酸盐、吡啶盐酸盐、3-溴吡啶盐酸盐、哌啶盐酸盐和2-环己基哌啶盐酸盐中一种或多种，优选地，为吡啶盐酸盐。
[0023]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S200中所述含氮有机化合物盐酸盐的有机溶剂1溶液中有机溶剂1与含氮有机化合物盐酸盐的质量比(g：g)为(8～18):1；优选地，(10～13):1。
[0024]在本专利技术的一些实例中，步骤S200中异丙醇与吡啶盐酸盐质量比(g：g)为(8～18):1，更优选(10～13):1。
[0025]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S200中所述滴加所用的时间为2～6h，优选4h。
[0026]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S200中所述控温为0℃至10℃。
[0027]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S200中是在搅拌的条件下进行的，所述搅拌的
时间为10～20h，优选15-18h。
[0028]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S300中有机溶剂1淋洗的温度为0℃至20℃，优选10℃至15℃。
[0029]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S400中将步骤S300经有机溶剂1淋洗后的滤饼用丙酮打浆，抽滤，丙酮淋洗，然后真空干燥至干，得到盐酸兰地洛尔。
[0030]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S400中丙酮与兰地洛尔游离碱质量比为(3～8):1，优选5:1。
[0031]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S400中打浆的温度为0℃至20℃，优选10℃至15℃。
[0032]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S400中打浆的时间为30min至1.5h，优选1h。
[0033]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S400中所述真空干燥的温度为35℃至50℃，优选40℃至45℃。
[0034]在本专利技术的实施方式中，步骤S100中的所述兰地洛尔游离碱可以采用如下步骤获得：
[0035]S101:向反应釜中加入纯化水和草酸兰地洛尔，搅拌并降温至-5℃至15℃；
[0036]S102:向步骤S101得到的体系滴加氢氧化钠水溶液，控温于-10℃至15℃，至pH为8～10；
[0037]S103:向步骤S102得到的体系中加入有机溶剂2进行萃取，并浓缩得兰地洛尔游离碱。
[0038]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S101中纯化水与草酸兰地洛尔的质量比(g：g)为(5～10):1，优选7:1。
[0039]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S101中所述降温的温度优选地为0℃至10℃。
[0040]在本专利技术的一些实施方式中，步骤S102中氢氧化钠与步骤S101中草酸兰地洛尔的质量比(g：g)为(0.07～0.13):1，优选0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸兰地洛尔的制备方法，包括如下步骤：S100:向反应釜中加入有机溶剂1和兰地洛尔游离碱，开启搅拌，加热至体系溶清，降温至10℃至15℃待用；S200:将步骤S100得到的体系滴加至含氮有机化合物盐酸盐的有机溶剂1溶液，控温于-10℃至15℃；进行成盐反应；S300:在成盐反应完成后，滤过，并将滤饼用有机溶剂1淋洗；S400:将步骤S300经有机溶剂1淋洗后的滤饼经打浆，抽滤，淋洗，然后真空干燥至干，得到盐酸兰地洛尔。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤S100中的所述有机溶剂1选自乙醇、乙酸乙酯、苯甲醚、异丙醇、四氢呋喃和苯甲酸乙酯中一种或多种，优选，为异丙醇；任选地，步骤S100中有机溶剂1与兰地洛尔游离碱的质量比(g：g)为8.5～10.5:1，优选9.5:1；任选地，步骤S100中加热的温度为40℃至60℃，优选45℃至55℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤S200中的所述含氮有机化合物盐酸盐为三乙胺盐酸盐、吡啶盐酸盐、3-溴吡啶盐酸盐、哌啶盐酸盐和2-环己基哌啶盐酸盐中一种或多种，优选地，为吡啶盐酸盐；任选地，步骤S200中所述含氮有机化合物盐酸盐的有机溶剂1溶液中有机溶剂1与含氮有机化合物盐酸盐的质量比(g：g)为(8～18):1；优选地，(10～13):1；任选地，步骤S200中异丙醇与吡啶盐酸盐质量比(g：g)为(8～18):1，更优选(10～13):1；任选地，步骤S200中所述滴加所用的时间为2～6h，优选4h；任选地，步骤S200中所述控温为0℃至10℃；任选地，步骤S200中是在搅拌的条件下进行的，所述搅拌的时间为10～20h，优选15-18h。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤S300中有机溶剂1淋洗的温度为0℃至20℃，优选10℃至...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴华山，刘旭，谈广兆，梁慧兴，夏雨，蔡伟，曹兵，翟佳平，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：