减小多属性方法的实验室之间和/或仪器之间差异性的系统和方法技术方案

描述了用于经由运行时间信号强度校准来减小多属性方法(MAM)分析的实验室之间和/或仪器之间差异性的系统和方法。在各个方面，多个基于MAM的仪器各自具有检测器和由不同仪器模型或不同组设置限定的不同仪器条件。每个基于MAM的仪器接收对应样品和作为校准物的参考标准品。每个基于MAM的仪器经由其检测器检测其对应样品的样品同种型和该参考标准品的参考标准品同种型。该基于MAM的仪器与(多个)处理器相关联，该(多个)处理器经由对应MAM迭代来确定与这些样品同种型相对应的校正因子和样品丰度值。这些校正因子基于该参考标准品，并且这些样品丰度值基于这些校正因子。可以根据这些基于MAM的仪器中的每一个的校正因子来减小这些样品丰度值的方差值。减小这些样品丰度值的方差值。减小这些样品丰度值的方差值。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】减小多属性方法的实验室之间和/或仪器之间差异性的系统和方法
[0001]相关申请的引用
[0002]本申请要求(2018年6月8日提交的)美国临时申请号62/763,110以及(2018 年10月16日提交的)美国临时申请号62/746,323的权益。前述临时申请中的每一个的全文通过引用并入本文。


[0003]本披露内容总体上涉及经由运行时间信号强度校准来减小多属性方法(MAM) 的实验室之间和仪器之间差异性。

技术介绍

[0004]生物治疗开发通常包括监测(多个)治疗分子的某些属性，其中，这种属性被标识为用于测量产品安全性和功效目的的关键质量属性(CQA)。质谱分析法(MS)可以用于测量质量属性的测定中。通常，MS是指电离化学物种并且基于离子的质荷比来对离子进行分类的分析型技术。以这种方式，MS设备可以测量样品内分子的质量。在多肽属性的情况下，使用质谱分析法实现了使用更少的分析来评估更多的质量属性。
[0005]MS可以用于通过实施多分析物/属性或所谓的多属性方法(MAM)使用紫外 (UV)数据和质量数据两者来监测翻译后修饰(PTM)(包括糖基化谱)和/或赋形剂。MAM使用MS数据以及属性的自动识别和相对量化的组合(Rogers,RS等人,2015, Development of a quantitative mass spectrometry multi-attribute method forcharacterization,quality control testing and disposition of biologics[用于生物制剂的表征、质量控制测试和处置的量化质谱分析多属性方法的开发],mAbs 7:5,881-890)。由于效率和质量控制的益处，MAM被越来越多地与MS一起使用，例如为质量属性分析提供增加的选择性、灵敏度和灵活性。MAM是指可以在单个分析中量化多个产品属性和过程属性(例如，质量属性/CQA)的分析方法。例如，通常将基于MAM的测定靶向监测下游过程，但是这些测定也被越来越多地用于批(例如，样品)签发的质量控制测定。
[0006]例如，基于蛋白水解消化然后是蛋白水解肽(肽是通过蛋白水解产生的较大多肽的片段)的液相色谱法(LC)分析/MS分析的MAM程序可以用于量化治疗性蛋白的各种质量属性。该程序利用由质谱检测器提供的分辨力，并且可以使用蛋白水解肽的每种同种型(包括经修饰形式和未经修饰形式)的MS强度进行定量。
[0007]将质谱分析法与MAM结合可能会带来挑战，因为MS程序通常需要训练有素的分析者和重要的实验室基础设施。具体地，基于质谱分析法的MAM分析的主要挑战是在实验室中使用的制备样品和那些实验室中的不同仪器的观察到的高度差异性。例如，样品制备的差异性可能源自以不同方式制备样品的不同实验室分析者，这就导致了所制备样品之间的差异。例如，在接收到样品之后，实验室分析者通常执行复杂的程序(例如，蛋白水解消化)以制备用于注射的样品。由于程序的复杂性，即使原始样品是一致的，所制备样品也可能是相
当可变的。由于样品制备程序的长持续时间，因此其可能引入改变各种属性的丰度的修饰。这些人工修饰导致MAM结果的不准确性和变化。实验室分析者在样品制备过程中的不同的消化效率也会促成实验室之间的差异性。差异性也可能源自使用不同设置或执行不同操作模型的实验室仪器。目前，为了确保可再现的属性测量，不仅所有分析实验室都必须使用类似的仪器模型，而且还必须将仪器调整至相同的条件。然而，将实验室限制为特定模型也可能会遏制实验室升级其设备以利用最新进展。
[0008]基于MS-MAM的分析的挑战还源自在常规MAM程序中使用的假设和方法。例如，在常规MS-MAM程序中，在以下假设下基于经修饰的肽和未经修饰的肽的MS 响应(例如，峰面积)来确定每种属性的丰度(例如，肽中氨基酸残基的不同修饰状态)：(1)未经修饰的肽和经修饰的肽在实验室之间具有可再现的回收；(2)未经修饰的肽和经修饰的肽具有相同的MS响应因子；以及(3)人工诱导的属性变化可以忽略不计。
[0009]由于这些假设，常规MAM程序取决于多个所需条件，包括(1)消化效率在实验室之间是可再现的；(2)MS仪器条件是完全相同的；以及(3)由不同实验室执行的样品制备引入最少量或恒定量的人工修饰。然而，实际上，由于样品制备程序、分析者习惯、仪器、试剂质量等的变化，很难满足这些所需条件。肽回收也可能波动，这导致附加的差异性。
[0010]满足所需条件的附加挑战包括MS仪器模型或仪器设置方面的差异。例如，一个实验室仪器的维护方式可能不同于第二实验室仪器的维护方式。另外，含有不同变体的肽在不同实验室的响应因子可能不同。满足所需条件的进一步挑战包括样品制备程序、分析者习惯、设备质量和试剂质量、以及仪器条件的变化。另外，人工引入的修饰量可能有所不同。
[0011]因此，常规基于MS的MAM方法在实验室之间和/或仪器之间差异性方面缺乏稳健性。
[0012]另外，基于质谱分析法的多属性方法(MAM)的主要挑战是分析者与仪器之间的其高度差异性。对于可再现的属性测量，不仅需要所有分析实验室具有类似的仪器模型，而且还必须将仪器调整至相同的条件。考虑到新的色谱技术和质谱分析技术的快速发展，这带来了巨大的长期挑战。另外，在样品制备期间在消化效率和人工修饰 (例如，氧化、脱酰胺化、Asp异构化和片段化)方面的差异也会促成实验室之间的差异性。必须解决这些挑战以确保MAM在例如cGMP环境中的长期成功。

技术实现思路

[0013]因此，需要经由运行时间信号强度校准来减小基于MS的多属性方法(MAM) 的实验室之间和/或仪器之间差异性的系统和方法。
[0014]如本文所描述的，披露了用于经由运行时间信号强度校准来减小多属性方法 (MAM)的实验室之间和/或仪器之间差异性的系统和方法。如针对各个实施例所描述的，这些系统和方法可以用于通过将参考标准品中的测得的或已知属性丰度(例如，每种质量属性的参考标准品丰度值)用作校准物来确定样品中的属性丰度(例如，每种质量属性的样品丰度值)。这种新技术增加了实验室之间和/或仪器之间效率并且允许减小实验室和/或仪器之间的差异性。例如，因为通常会收集参考标准品数据进行MAM分析，所以这种新技术不需要分析者或实验室进行额外工作或需要最小量的额外工作。这是因为，对于典型的MAM程序，参考标准品与样品并行分析以实现其他目的，例如，系统稳定性和同一性目的。另外，将
参考标准品用作校准物是进一步有益的，因为在参考标准品中，大多数质量属性在标准品的整个寿命内保持不变，并且因此可以以独特的方式将参考标准品用作校准物以校正仪器或样品制备程序之间的差异。
[0015]在本文所描述的各个实施例中，描述了用于经由运行时间信号强度校准来减小 MAM分析的实验室之间和/或仪器之间差异性的系统和方法。例如，对于一些实施例，这种系统和方法可以包括第一基于MAM的仪器，该第一基于MAM的仪器包括第一检测器。该第本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种校准系统，该校准系统被配置成经由运行时间信号强度校准来减小多属性方法(MAM)的实验室之间或仪器之间差异性，该校准系统包括：第一基于MAM的仪器，该第一基于MAM的仪器包括第一检测器，该第一基于MAM的仪器具有由以下各项中的至少一项限定的第一仪器条件：(1)第一仪器模型或(2)第一组设置，该第一基于MAM的仪器被配置成接收第一样品和参考标准品，并且该第一基于MAM的仪器被进一步配置成经由该第一检测器检测来自该第一样品的第一样品同种型和来自该参考标准品的第一参考标准品同种型；与该第一基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器，与该第一基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器被配置成经由第一MAM迭代来确定与该第一样品同种型相对应的第一组校正因子，其中，该第一组校正因子基于该参考标准品，并且与该第一基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器被进一步配置成确定与该第一样品同种型相对应的第一组样品丰度值，其中，该第一组样品丰度值基于该第一组校正因子；第二基于MAM的仪器，该第二基于MAM的仪器包括第二检测器，该第二基于MAM的仪器具有由以下各项中的至少一项限定的第二仪器条件：(1)第二仪器模型或(2)第二组设置，其中，该第二仪器条件不同于该第一仪器条件，该第二基于MAM的仪器被配置成接收第二样品和该参考标准品，并且该第二基于MAM的仪器被进一步配置成经由该第二检测器检测来自该第二样品的第二样品同种型和来自该参考标准品的第二参考标准品同种型；以及与该第二基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器，与该第二基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器被配置成经由第二MAM迭代来确定与该第二样品同种型相对应的第二组校正因子，其中，该第二组校正因子基于该参考标准品，并且与该第二基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器被进一步配置成确定与该第二样品同种型相对应的第二组样品丰度值，其中，该第二组样品丰度值基于该第二组校正因子，并且其中，该第一组样品丰度值和该第二组样品丰度值的方差值基于该第一组校正因子和该第二组校正因子而减小。2.如权利要求1所述的校准系统，其中，与该第一基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器经由该第一MAM迭代来确定质量属性。3.如权利要求2所述的校准系统，其中，该质量属性是以下各项中的任一项：该第一样品同种型、蛋白质或所鉴定杂质。4.如权利要求2所述的校准系统，其中，该质量属性限定以下各项中的任何一项或多项：片段化、氧化、糖化、羟基化、序列变体、异构化、脱酰胺化、C-末端赖氨酸、O-连接的聚糖和/或N-连接的聚糖。5.如权利要求2所述的校准系统，其中，与该第一MS仪器相关联的一个或多个处理器被配置成生成包括该质量属性的报告。6.如权利要求1所述的校准系统，其中，第一仪器模型不同于该第二仪器模型。7.如权利要求1所述的校准系统，其中，第一组设置不同于该第二组设置。8.如权利要求1所述的校准系统，其中，该第一组校正因子基于该第一参考标准品同种型的离子强度值和该第一参考标准品同种型的第一参考标准品丰度值。9.如权利要求1所述的校准系统，其中，该第一组校正因子校准与该第一组样品丰度值
相关联的响应因子以确定该第一样品同种型的离子强度值。10.如权利要求1所述的校准系统，其中，该第一组样品丰度值进一步基于该第一样品同种型的离子强度值。11.如权利要求1所述的校准系统，其中，该第一基于MAM的仪器为质谱(MS)仪器。12.如权利要求1所述的校准系统，其中，该第一基于MAM的仪器为三重四极杆仪器。13.如权利要求1所述的校准系统，其中，与该第一MS仪器相关联的一个或多个处理器经由计算机网络通信地耦合至与该第二MS仪器相关联的一个或多个处理器。14.如权利要求1所述的校准系统，其中，与该第一基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器是与该第二基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器。15.如权利要求1所述的校准系统，其中，该第一基于MAM的仪器位于第一地理位置处的第一实验室处，并且该第二基于MAM的仪器位于第二地理位置处的第二实验室处。16.一种用于经由运行时间信号强度校准来减小多属性方法(MAM)的实验室之间或仪器之间差异性的校准方法，该校准方法包括：在包括第一检测器的第一基于MAM的仪器处接收第一样品和参考标准品；经由该第一检测器检测来自该第一样品的第一样品同种型和来自该参考标准品的第一参考标准品同种型；经由与该第一基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器在第一MAM迭代内确定与该第一样品同种型相对应的第一组校正因子，其中，该第一组校正因子基于该参考标准品；经由与该第一基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器来确定与该第一样品同种型相对应的第一组样品丰度值，其中，该第一组样品丰度值基于该第一组校正因子，并且其中，该第一基于MAM的仪器包括由以下各项中的至少一项限定的第一仪器条件：(1)第一仪器模型或(2)第一组设置；在包括第二检测器的第二基于MAM的仪器处接收第二样品和该参考标准品；经由该第二检测器检测来自该第二样品的第二样品同种型和来自该参考标准品的第二参考标准品同种型；经由与该第二基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器在第二MAM迭代内确定与该第二样品同种型相对应的第二组校正因子，其中，该第二组校正因子基于该参考标准品；经由与该第二基于MAM的仪器相关联的一个或多个处理器来确定与该第二样品同种型相对应的第二组样品丰度值，其中，该第二组样品丰度值基于该第二组校正因子，并且其中，该第二基于MAM的仪器包括由以下各项中的至少一项限定的第二仪器条件：(1)第二仪器模型或(2)第二组设置，其中，该第二仪器条件不同于该第一仪器条件，并且其中，该第一组样品丰度值和该第二组样品丰度值的方差值基于该第一组校正因子和该第二组校正因子而减小。17.一种用于经由运行时间信号强度校准在多个时间段内减小基于MAM的仪器的差异性的校准方法，该校准方法包括：在第一时间段内在基于MAM的仪器处接收第一样品和参考标准品；经由该基于MAM的仪器的检测器在该第一时间段内检测来自该第一样品的第一样品同种型和来自该参考标准品的第一参考标准品同种型；
经由一个或多个处理器在该第一时间段内在第一MAM迭代内确定与该第一样品同种型相对应的第一组校正因子，其中，该第一组校正因子基于该参考标准品；经由该一个或多个处理器在该第一时间段内经由该第一MAM迭代来确定与该第一样品同种型相对应的第一组样品丰度值，其中，该第一组样品丰度值基于该第一组校正因子，并且其中，在该第一时间段内该基于MAM的仪器包括由第一组设置限定的第一仪器条件；在第二时间段内在该基于MAM的仪器处接收第二样品和该参考标准品；经由该基于MAM的仪器的检测器在该第二时间段内检测来自该第二样品的第二样品同种型和来自该参考标准品的第二参考标准品同种型；经由该一个或多个处理器在该第二时间段内在第二MAM迭代内确定与该第二样品同种型相对应的第二组校正因子，其中，该第二组校正因子基于该参考标准品；以及经由该一个或多个处理器在该第二时间段内经由该第二MAM迭代来确定与该第二样品同种型相对应的第二组样品丰度值，其中，该第二组样品丰度值基于该第二组校正因子，并且其中，在该第二时间段内该基于MAM的仪器包括由第二组设置限定的第二仪器条件，其中，该第二仪器条件不同于该第一仪器条件，并且其中，该第一组样品丰度值和该第二组样品丰度值的方差值基于该第一组校正因子和该第二组校正因子而减小。18.如权利要求17所述的校准方法，其中，该一个或多个处理器确定质量属性。19.如权利要求18所述的校准方法，其中，该质量属性是以下各项中的任一项：该第一样品同种型、该第二样品同种型、蛋白质或所鉴定杂质。20.如权利要求18所述的校准方法，其中，该一个或多个处理器被配置成生成该质量属性的报告。21.如权利要求1所述的校准系统，其中，该第一组样品丰度值和该第二组样品丰度值的方差值减小至少25％。22.如权利要求16所述的校准方法，其中，该第一组样品丰度值和该第二组样品丰度值的方差值减小至少25％。23.如权利要求17所述的校准方法，其中，该第一组样品丰度值和该第二组样品丰度值的方差值减小至少25％。24.如权利要求1所述的校准系统，其中，该第一样品属于蛋白水解肽，该第二样品属于该蛋白水解肽，并且该参考标准品属于该蛋白水解肽。25.如权利要求16所述的校准方法，其中，该第一样品属于蛋白水解肽，该第二样品属于该蛋白水解肽，并且该参考标准品属于该蛋白水解肽。26.如权利要求17所述的校准方法，其中，该第一样品属于蛋白水解肽，该第二样品属于该蛋白水解肽，并且该参考标准品属于该蛋白水解肽。27.一种校准系统，该校准系统被配置成经由运行时间信号强度校准来减小多属性方法(MAM)的实验室之间或仪器之间差异性，该校准系统包括：第一基于MAM的仪器，该第一基于MAM的仪器包括第一检测器，该第一基于MAM的仪器具有由以下各项中的至少一项限定的第一仪器条件：(1)第一仪器模型或(2)第一组设置，该第一基于MAM的仪器被配置成接收第一样品和参考标准品，并且该第一基于MAM的仪器被进一步配置成经由该第一检测器检测来自该第一样品的第一样品同种型和来自该参考标准
品的第一参考标准品同种型，其中，该第一样品具有第一制剂类型；与该第一基于MAM...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：