用于治疗重度哮喘的抗CD6抗体制造技术

本发明专利技术提供了使用抗CD6抗体itolizumab或其抗原结合部分以治疗、改善和预防哮喘、以及尤其是类固醇抗性或难治性重度哮喘有关的组合物和方法，所述抗CD6抗体或其抗原结合部分单独使用或与可用于治疗哮喘的其他试剂组合。单独使用或与可用于治疗哮喘的其他试剂组合。单独使用或与可用于治疗哮喘的其他试剂组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗重度哮喘的抗CD6抗体
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2018年2月27日提交的申请号为62/636,092的美国临时申请的优先权，其申请内容通过引用据此全部并入。序列表声明
[0002]与本申请相关联的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并且据此通过引用并入说明书中。包含序列表的文本文件的名称为EQIL_006_01WO_ST25.txt。文本文件为5KB，创建于2019年2月27日，并将通过EFS-Web电子提交。

技术介绍


[0003]本专利技术涉及用于治疗重度哮喘的组合物和方法。哮喘是一种疾病，在该疾病中出现：(i)支气管狭窄；(ii)过多的粘液产生；以及(iii)气道的炎症和肿胀，引起了广泛而可变的气流阻塞，从而使哮喘患者难以呼吸。哮喘是一种慢性疾病，主要特征是持续的气道炎症。然而，哮喘的进一步特征是通过高反应性气道平滑肌收缩而引起额外的气道狭窄的急性发作。
[0004]在哮喘中，气道中的慢性炎症过程在增加对肺内气流的抵抗中起着核心作用。
[0005]哮喘的慢性性质也可导致气道壁重塑(即结构变化，例如增厚或浮肿)，这会进一步影响气道壁的功能并影响气道高反应性。与哮喘相关的其他生理变化包括产生过多的粘液，并且如果哮喘很严重，则粘液堵塞，并且上皮不断剥脱和修复。上皮剥脱使下面的组织暴露于通常不会与它们接触的物质，从而进一步增强了细胞损伤和炎症反应的周期。
[0006]在易感个体中，哮喘病症状包括反复发作的呼吸急促(呼吸困难)、喘息、胸闷和咳嗽。目前，哮喘是通过避免刺激和药理学的结合来控制的，这主要取决于患者患有的哮喘的亚型。
[0007]哮喘是一种异质性疾病，根据哮喘的严重程度，国家哮喘教育和预防项目(National Asthma Education and Prevention Program，NAEPP)将其分为四个主要临床类别，包括：(1)间歇性哮喘；(2)轻度持续性哮喘；(3)中度持续性哮喘；(4)和重度持续性哮喘。另一方面，2016年全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)将哮喘的严重程度分为轻度、中度或重度，严重程度根据控制症状和恶化所需的治疗水平进行评估。
[0008]例如，NAEPP具有以下临床特征：
[0009]间歇性哮喘的特征是：咳嗽、喘息、胸闷或呼吸困难的症状每周少于两次；短暂爆发，但强度可能有所不同；夜间症状每月少于两次；爆发之间没有症状；肺功能测试FEV 1在正常值的80％以上或更高；每天从上午到上午或从上午到下午的峰值流量变化小于20％(worldwide web page://emedicine.medscape.com/article/296301-guidelines#g2)。
[0010]轻度持续性哮喘的特征是：
咳嗽、喘息、胸闷或呼吸困难的症状每周3-6次；爆发可能影响活动水平；夜间症状每月3-4次；肺功能测试FEV 1在正常值的80％以上或更高；峰值流量变化小于20％-30％(Id.)。
[0011]中度持续性哮喘的特征是：每天出现咳嗽、喘息、胸闷或呼吸困难的症状；爆发可能影响活动水平；夜间症状每月出现5次或更多次；肺功能测试FEV 1在正常值的60％以上但在正常值的80％以下；峰值流量变化大于30％(Id.)。
[0012]重度持续性哮喘的特征是：持续出现的咳嗽、喘息、胸闷或呼吸困难的症状；夜间症状频繁；肺功能测试FEV 1是正常值的60％或更低；峰值流量变化大于30％(Id.)。
[0013]此外，根据哮喘气道中炎症细胞的类型、或缺乏炎症细胞，有四种不同的气道炎症表型：嗜酸性粒细胞炎症、中性粒细胞炎症、混合性炎症和粒细胞缺乏性炎症。如下面进一步讨论的，中性粒细胞炎症、混合性炎症和粒细胞缺乏性炎症是非嗜酸性粒细胞哮喘的形式。
[0014]嗜酸性粒细胞炎症，通常称为嗜酸性粒细胞哮喘或过敏性哮喘，其被认为是Th2介导的炎症反应(通常称为2型高)的产物，伴随IL-4、IL-5和IL-13的产生，从而导致肺嗜酸性粒细胞增加。嗜酸性粒细胞分泌额外的细胞因子，该细胞因子增强潜在的炎症并使哮喘症状恶化。在临床上，与非嗜酸性粒细胞形式相反，嗜酸性粒细胞哮喘的分化主要基于血液样本中发现的循环性嗜酸性粒细胞的水平，其用作了解可能存在于肺中的嗜酸性粒细胞水平的替代。通常，如果患者的血嗜酸性粒细胞计数≤300个细胞/μl，则认为患者具有“低的”血嗜酸性粒细胞计数。这种患者患有非嗜酸性粒细胞哮喘。相反，血嗜酸性粒细胞计数＞300个细胞/μl的患者被视为患有嗜酸性粒细胞哮喘。
[0015]中性粒细胞炎症，通常称为中性粒细胞哮喘或非过敏性哮喘，其被认为是Th1/Th17介导的炎症反应(通常称为2型低)的产物，伴随IFN-γ、IL-6、IL-17和IL-8的产生，从而导致肺中性粒细胞增加。中性粒细胞分泌额外的细胞因子，该细胞因子增强潜在的炎症并使哮喘症状恶化。通常，患有中性粒细胞哮喘的患者显现出血液中性粒细胞计数＞4600个细胞/μl，例如(Vedel-Krogh,S.et al.,Clin Chem.2017Apr；63(4):823-832；Schleich,F.et al.,BMC Pulm Med.2013；13:11)。
[0016]混合性炎症是一种患者能同时表现出嗜酸性粒细胞炎症和/或中性粒细胞炎症的表型，尽管这些粒细胞中任何一种的水平都可能很低。
[0017]粒细胞缺乏性炎症是一种尽管嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的水平正常，但患者仍表现出肺部炎症的表型。粒细胞缺乏性炎症也是非过敏性哮喘的一种形式，被认为是Th1/Th17介导的炎症反应(通常称为2型低)的产物，伴随IFN-γ、IL-6和IL-17的产生。值得注意的是，粒细胞缺乏性哮喘患者通常不具有可检测到的血嗜酸性粒细胞计数。
[0018]哮喘的异质性在图7中示出，其示出了炎症类型(例如，高Th2或低Th2)与当前对各种哮喘表型的了解之间的关系。尽管表型重叠，但Th2介导的反应显示在图的左侧，并且这些反应与对皮质类固醇治疗有反应的过敏性嗜酸性粒细胞反应相关。相反，图右侧的非过敏性、非嗜酸性反应显示出低Th2反应，具有高Th1反应和/或Th1/Th17反应，是中性粒细胞性的或粒细胞缺乏性的，并且没有展示出对皮质类固醇治疗的反应性。
[0019]当前针对哮喘的治疗/控制的选择范围从避免刺激到药理学干预甚至外科干预。
[0020]避免刺激是通过系统地识别并使与每种类型刺激的接触最小化来实现的。然而，避免所有潜在的刺激可能不切实际，并且并非总是有帮助的。
[0021]哮喘通过以下在药理上进行控制：(1)通过使用抗炎药和长效支气管扩张剂进行长期控制；以及(2)通过使用短效支气管扩张剂(例如，β激动剂)进行急性加重的短期控制。这两种方法都需要重复和定期使用处方药。
[0022]在临床环境中，最经常通过分析哮喘患者的血嗜酸性粒细胞计数来测试哮喘患者是过敏性哮喘本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.抑制患有哮喘的对象的T细胞介导的肺部炎症的方法，包括：向对象施用抗CD6抗体或其抗原结合片段，其中所述抗CD6抗体或其抗原结合片段包括：重链和轻链可变区，所述重链和轻链可变区包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。2.抑制患有哮喘的对象的T细胞介导的肺部炎症的方法，包括：向对象施用抗CD6抗体或其抗原结合片段。3.预防或减缓T细胞响应于哮喘诱导抗原向肺组织中迁移以及通过肺组织迁移的方法，包括：向对象施用抗CD6抗体或其抗原结合片段。4.调节或减缓哮喘的症状或严重程度的方法，包括：向对象施用抗CD6抗体或其抗原结合片段。5.调节或减缓哮喘的症状或严重程度的方法，包括：使T细胞与抗CD6抗体或其抗原结合片段接触。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述哮喘是重度哮喘。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述哮喘具有低血嗜酸性粒细胞或无血嗜酸性粒细胞的特征。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述哮喘是类固醇治疗难治性的。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述哮喘是中性粒细胞哮喘。10.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其特征在于，所述哮喘是混合性炎症哮喘。11.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其特征在于，所述哮喘为粒细胞缺乏性的。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段与T细胞表面上的CD6蛋白结合。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述T细胞是Th1 T细胞、Th17 T细胞、或Th1和Th17T细胞。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段是EQ001或EQ001的抗原结合片段。15.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段与CD6上的结构域1或结构域3结合。16.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段与CD6上的结构域3结合。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段与T细胞表面上的CD6蛋白的结合调节所述T细胞的活性和/或迁移。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段是人源化抗体。19.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：UMCD6 mAb、Itolizumab(EQ001)、表2中所述的抗CD6抗体、和本文公开的抗CD6抗体。20.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6单克隆抗体是：由
保藏于ECACC保藏号为ECACC 96112640的分泌性杂交瘤IOR-T1A产生的抗体；具有与由所述分泌性杂交瘤产生的所述抗体相同的序列的抗体；或具有与所述分泌性杂交瘤产生的所述抗体相同的CDR序列的抗体。21.根据权利要求2-20中任一项所述的方法，其特征在于，包括施用所述抗CD6单克隆抗体EQ001的抗原结合片段。22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述抗原结合片段选自：Fv、Fab、CDR1、CDR2、CDR3、CDR的组合、可变区、重链和轻链。23.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段包含一个或多个选自SEQ ID NO：5-10的CDR序列。24.根据权利要求2-13中任一项的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链可变区，所述重链和轻链可变区包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。25.根据权利要求1或24所述的方法，其特征在于，SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2分别由SEQ IDNO：3和SEQ ID NO：4编码。26.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列至少80％相同的VH序列。27.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列至少80％相同的VK序列。28.根据权利要求2-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段包含：与SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列至少80％相同的VH序列和与SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列至少80％相同的VK序列。29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括施用一种或多种能够治疗、预防或减缓一种或多种哮喘相关症状的另外的试剂。30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述另外的试剂包括能够调节免疫系统的试剂。31.根据权利要求29-30中任一项所述的方法，其特征在于，所述另外的试剂包括为免疫抑制剂的试剂。32.根据权利要求29-30中任一项所述的方法，其特征在于，所述另外的试剂包括长效β激动剂、短效β激动剂或其组合。33.根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其特征在于，所述另外的试剂包括沙丁胺醇。34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述沙丁胺醇以选自以下的剂型施用：气雾剂粉末；溶液；胶囊；和粉末悬浮液。35.根据权利要求29-34中任一项所述的方法，其特征在于，所述另外的试剂包括皮质类固醇。36.权利要求35的方法，其特征在于，所述皮质类固醇作为吸入制剂施用。37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述皮质类固醇以选自以下的剂型施用：片剂、缓释胶囊；延长释放片剂；延长释放胶囊；糖浆；溶液；酏剂；悬浮剂；缓释片剂；液体；和崩解片剂。
38.根据权利要求29-37中任一项所述的方法，其特征在于，所述另外的试剂包括异丙托铵。39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述异丙托铵以喷雾剂型施用。40.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括施用插管、机械通气和/或氧气治疗。41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述抗CD6抗体或其抗原结合片段作为药物组合物施用，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的盐、赋形剂或溶媒。42.根据权利要求41所述的方法，其特征在于，所述组合物包含一种或多种选自由以下组成的组的试剂：载体、赋形剂、稀释剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、调味和稀释剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、填充剂、膨胀剂、缓冲剂、递送溶媒、张度剂、助溶剂、润湿剂、络合剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或表面活性剂。43.抑制患有哮喘的对象的T细胞介导的肺部炎症的方法，包括：向对象施用抗CD6抗体或其抗原结合片段，其中所述抗CD6抗体或其抗原结合片段包括：重链和轻链可变区，所述重链和轻链可变区包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列，并且其中所述哮喘具有低血嗜酸性粒细胞或无血嗜酸性粒细胞的特征。44.根据权利要求43所述的方法，其特征在于，所述哮喘对类固醇治疗有抗性或是类固醇治疗难治性的。45.根据权利要求43或44所述的方法，其特征在于，所述哮喘是中性粒细胞哮喘。46.根据权利要求43或44所述的方法，其特征在于，所述哮喘是混合性炎症...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬，
申请(专利权)人：平衡生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：