在胃肠道移植物抗宿主病的治疗中使用IL-22的方法技术

本发明专利技术提供了用于使用IL

【技术实现步骤摘要】
在胃肠道移植物抗宿主病的治疗中使用IL-22的方法
[0001]交叉引用相关申请
[0002]本申请请求2013年11月7日提交的美国临时申请No.61/901,151 的优先权，该申请的全部内容全部并入本文。
[0003]政府权利声明
[0004]根据美国国立卫生院授予的授权号K08 KHL115355A和P01 CA023766，本专利技术是在美国政府支持下进行的。美国政府对本专利技术具有 一定的权利。


[0005]本专利技术提供了使用IL-22来治疗例如移植物抗宿主病的肠道损伤病 症和炎性病症的方法和组合物。具体而言，IL-22可以用来增强肠干细胞 (ISC)的恢复，并且在同种异体造血移植后用于增强免疫重建。在特别 优选的实施方式中，本专利技术提供了在治疗组合物中使用治疗性IL-22，包 括二聚体形式的IL-22来治疗在造血干细胞移植患者中和在患有炎症性 肠道疾病的患者中的移植物抗宿主病，包括肝，胸腺，胃肠或其它移植 物抗宿主病。

技术介绍

[0006]在胃肠道移植物抗宿主病(GI-GVHD)中从免疫介导损伤调节宿主 组织恢复的机制尚未完全明了。目前降低临床GVHD的策略具有限制移 植后免疫功能和治疗的(有利)移植物抗白血病/淋巴瘤(GVL)反应的 不良影响。特别值得关注的是在患有移植物抗宿主病(GVHD)期间肠 上皮组织的维护和再生，因为GVHD导致肠道细胞病态，其干扰肠道功 能。
[0007]GI GVHD是同种异体造血干/祖细胞移植后导致急性GVHD相关死 亡的主要因素。
[0008]因此，仍然需要移植后的对策用来在同种异体造血干/祖细胞移植 (allo-HCT)后选择性地促进肠上皮再生以降低GVHD而不限制治疗性 移植物抗白血病/淋巴瘤(GVL)的响应。
[0009]专利技术简述
[0010]本专利技术是基于以下观察，在同种异体骨髓移植(BMT)后在体内施 用IL-22增强了肠干细胞(ISC)的恢复，减少了来自移植物抗宿主病 (GVHD)的肠病态并且改善了移植后的整体存活率而不增强干细胞区 位(niche)的功能或改变同种异体反应(alloreactive)免疫。IL-22从免 疫介导病理方面通过加速ISC池的再生增强了ISCs的恢复。IL-22直接 增加了Lgr5+ISCs在体内和体外的增殖。这导致了成熟上皮的加速恢复， 而不通过干细胞区位增加生长因子的产生。
[0011]因此，本专利技术在一个方面涉及一种用于提高肠干细胞(ISC)生长/ 增殖的方法，该方法包括用外源或重组白介素-22(IL-22)或二聚体、融 合蛋白或其缀合物，在一定条件下接触ISC以促进ISC在体内或体外的 生长。在一些实施方式中，ISC是Lgr5+细胞。
[0012]在一个相关的方面，本专利技术涉及到一种在受试者的胃肠道(GI)的 上皮层受到损害后用于促进胃肠上皮细胞的恢复/再生的方法，该方法包 括用IL-22或二聚体，融合蛋白
(例如Fc融合蛋白)或其缀合物接触受 试者的肠干细胞。对胃肠道的损害可能由于炎症性肠疾病，(例如炎性 肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病)辐射，肠自身免疫性疾病或移植 (GVHD)。
[0013]在另一方面，本专利技术涉及一种用于治疗移植后的受试者中GVHD的 方法，该方法包括将治疗有效量的IL-22或二聚体，融合蛋白或其缀合 物给药至受试者。该方法并不需要免疫抑制以达到其治疗效果。
[0014]在一个方面，本专利技术涉及一种方法，其中本领域的技术人员一旦观 察到与肠损伤相关的症状发作，就开始给药IL-22。在一个实施方式中， 移植后从1天开始至6个月将IL-22给药到受试者；在一个实施方式中， 移植后从1周开始至4个月将IL-22给药到受试者。
[0015]在另一个方面，本专利技术涉及在肠上皮细胞的恢复/再生中使用的或在 GVHD的治疗或预防/抑制中使用的IL-22或二聚体，融合蛋白或其缀合 物。
[0016]术语
[0017]为了便于理解本专利技术，许多术语和短语定义如下：
[0018]本文所用的术语“IL-22多肽”或“IL-22”或“IL22”或“IL-22蛋 白质”是指能够产生本文所述的生物活性的生物活性多肽。本专利技术的 IL-22包括但不限于人IL-22，重组人IL-22，小鼠IL-22和/或重组小鼠 IL-22。特定多肽序列在美国专利申请NO.US2003/0100076，美国专利 7,226,591和美国专利6,359,117中进行了描述，并且其全文以引证的方 式并入本文。IL-22还包括修饰IL-22，例如聚乙二醇化的IL-22和共价 修饰IL-22蛋白质。本文所用的IL-22多肽可以从多种来源，例如人类组 织类型或从其它来源中分离出来，或通过重组或合成方法进行制备。例 如，抗体的制备、纯化、获得、形成的描述，给药、组合物、疾病的治 疗等单独涉及到本专利技术的每个多肽。此外，在本专利技术中使用的IL-22可 以是重组方法的产物，其中将编码DNA的IL-22给药到受试者，例如， 乳杆菌表达IL-22。术语“IL-22多肽”还包括IL-22多肽的变体。本发 明的IL-22也可以以一种方式进行修改以形成包括彼此融合的IL-22，异 源多肽或氨基酸序列的嵌合分子。如本文所用的术语IL-22包括单体形 式和二聚体形式的IL-22。然而，除非本文另有规定，在这些方法中使用 rIL-22。IL-22也被称为白介素-10相关的T细胞来源的诱导因子(IL-TIF)。
[0019]本文所用的术语“IL-22单体”是指一个IL-22蛋白质单元。
[0020]本文所用的术语“IL-22二聚体”是指具有多于一个IL-22分子单元 的蛋白质，例如，IL-22二聚体可以具有使用如短多肽，化学键和共价键 的链接连接在一起的两个IL-22分子。在一些实施方式中，IL-22二聚体 包含两个重复的IL-22分子，在其它实施方式中，IL-22二聚体由不同的 IL-22蛋白质组成。可以发现在本专利技术中使用的IL-22二聚体的进一步的 示例在美国专利申请20130171100中进行了描述，在此其全文以引证的 方式并入本文。一种合适的IL-22二聚体是含有人白介素22(IL-22)并 且在由Generon(上海)集团有限公司生产的无血清培养物中转化的中国 仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生的重组IL-22二聚蛋白。例如在美国专利 申请20130171100中对IL-22二聚体进行了描述，包括序列信息，美国 专利申请20130171100在此通过引用全部并入本文。本文所用的形成多 肽的IL-22可以从多种来源例如人组织类型或从其它来源中分离出来， 或通过重组和合成方法制备。在一些实施方式中，IL-22二聚体包括载体 蛋白，其包括但不限于人lgG(1,2,3,4)的Fc片段或人白蛋白。IL-22可 以位于载体蛋白的C末端或N末端。
[0021]在一些实施方式中，以本文所述的任何一个方法使用的IL-22二聚 体包括两个单体单元，其中每个单体单元包括IL-22结构域和二聚化结 构本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种在胃肠道受伤或损伤后促进受试者的胃肠上皮细胞恢复/再生的方法，所述方法包括用白介素-22（IL-22）接触受试者的肠干细胞（ISC）。2.一种治疗受试者的移植物抗宿主病（GVHD）而无免疫抑制的方法，所述方法包括对受试者给药治疗有效量的IL-22。3.一种增强肠干细胞（ISC）增殖的方法，所述方法包括在一定条件下用外源性IL-22接触所述的ISC以促进ISC的生长。4.根据权利要求1，2或3所述的方法，其中所述IL-22是重组IL-22。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述重组IL-22是人IL-22。6.根据权利要求1，2或3所述的方法，其中所述IL-22是以IL-22二聚体的形式。7.根据权利要求1，2或3所述的方法，其中所述IL-22是融合蛋白的形式。8.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述ISC是Lgr5+。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述受伤或损伤是由于...

【专利技术属性】
技术研发人员：马塞尔，
申请(专利权)人：健能隆医药技术上海有限公司，
类型：发明
国别省市：