IL-22在治疗坏死性小肠结肠炎中的用途制造技术

本发明专利技术涉及使用IL‑22、其二聚体或多聚体预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎或其他肠道炎症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-22在治疗坏死性小肠结肠炎中的用途相关申请本申请要求2016年4月15日提交的美国临时专利申请号62/323,584的优先权，将其内容特此通过引用以其全文并入本文。承认政府支持本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的NIH合同号K06DK101608的政府支持下完成的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。以ASCII文本文件提交序列表将以下提交的ASCII文本文件的内容通过引用以其全文并入本文：序列表的计算机可读形式(CRF)(文件名：720622001340seqlist.TXT，记录日期：2017年4月14日，大小：22kb)。
本专利技术涉及生物和医学
，具体地说，本专利技术涉及IL-22、其二聚体或多聚体在预防和/或治疗儿童肠道炎症如坏死性小肠结肠炎中的用途。专利技术背景坏死性小肠结肠炎(NEC)是早产婴儿死亡的主要原因。其表征为肠道炎症和肠上皮坏死以及肠屏障的丧失，导致细菌移位。NEC由过度炎症反应引发，导致肠坏死。NEC诱导的炎症导致肠屏障功能障碍、肠干细胞丧失和粘膜愈合受损。NEC可进一步导致全身炎症，影响远端器官如脑，并使受影响的婴儿处于大大增加的神经发育迟缓风险下。出生体重在500g至1500g之间的婴儿中，NEC的平均患病率为约7％。由于产科和新生儿护理的进步，有NEC风险的早产儿人口继续增加。与NEC相关的估计死亡率范围在20％和30％之间，在需要手术的婴儿中最高。目前NEC的治疗策略包括腹部减压、肠道休息、广谱静脉内抗生素、静脉高营养和手术，如腹膜引流放置以及切除病变肠的剖腹手术。母乳喂养仍然是NEC最有效的预防策略。然而，目前NEC的预防和治疗方法未能降低新生儿中NEC的发生率与相关的发病率和死亡率。显然需要一种预防和/或治疗NEC的有效方法。白介素-22(IL-22)，也称为IL-10相关的T细胞衍生的诱导因子(IL-TIF)，是在活化的T细胞和天然杀伤细胞(NK细胞)中表达和分泌的糖蛋白。活化的T细胞主要是CD4+细胞，尤其是CD28途径活化的Th1细胞、Th17细胞和Th22细胞等。IL-22mRNA的表达最初在IL-9模拟的T细胞和鼠中的肥大细胞以及伴刀豆球蛋白(Concanavilin)A(ConA)刺激的脾细胞中被鉴定(Dumoutier,等人,J.Immunology,164:1814-1819,2000)。人IL-22mRNA主要在抗CD3或ConA刺激后在外周T细胞中表达。本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容均特此通过引用以其全文并入本文。专利技术概述本申请提供了使用IL-22、其二聚体或多聚体治疗和/或预防儿童(如新生儿)中的坏死性小肠结肠炎(NEC)和其他肠炎症的方法和组合物。在本申请的一个方面，提供了一种预防和/或治疗个体坏死性小肠结肠炎(NEC)的方法，该方法包括向该个体给予有效量的IL-22、其二聚体或多聚体。在一些实施方案中，NEC是I期NEC。在一些实施方案中，NEC是II期NEC。在一些实施方案中，NEC是III期NEC。在根据上述任何方法的一些实施方案中，个体是早产儿(preterminfant)，如早产婴儿(prematureinfant)。在一些实施方案中，个体是具有低出生体重的婴儿(例如，非常低出生体重婴儿，或极低出生体重婴儿，如出生体重为约500g至约1000g的婴儿)。在根据上述任何方法的一些实施方案中，有效量的IL-22、其二聚体、或多聚体导致该个体中TLR4的抑制。在根据上述任何方法的一些实施方案中，有效量的IL-22、其二聚体，或多聚体导致该个体中促炎细胞因子(如IL-6)和/或炎症诱导的酶(如iNOS)的抑制。在根据上述任何方法的一些实施方案中，有效量的IL-22、其二聚体或多聚体促进该个体的肠道中分泌细胞(如杯状细胞、潘氏细胞等)的分化和/或生长。在根据上述任何方法的一些实施方案中，有效量的IL-22、其二聚体或多聚体调节该个体中的选自下组的一种或多种宿主防御基因，该组由以下组成：Defa-ps1、Defa22、Defa29、Reg3g、Reg3b、Reg3d、Reg3a、Reg4和Reg1。在根据上述任何方法的一些实施方案中，该方法包括向个体给予有效量的IL-22二聚体。在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个单体亚单位，其中每个单体亚单位包含IL-22结构域和二聚化结构域。在一些实施方案中，单体亚单位包含与二聚化结构域连接的IL-22结构域。在一些实施方案中，单体亚单位包含通过接头与二聚化结构域连接的IL-22结构域。在一些实施方案中，接头为约5至约50个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含SEQIDNO:1或SEQIDNO:10的序列。在一些实施方案中，接头具有SEQIDNO:1或SEQIDNO:10的序列。在一些实施方案中，二聚化结构域包含能够形成分子间二硫键的至少两个半胱氨酸。在一些实施方案中，二聚化结构域包含Fc片段的至少一部分。在一些实施方案中，Fc片段是人免疫球蛋白(如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc片段。在一些实施方案中，Fc片段包含CH2和CH3结构域。在一些实施方案中，Fc片段包含SEQIDNO:2或SEQIDNO:9的序列。在一些实施方案中，Fc片段具有SEQIDNO:2或SEQIDNO:9的序列。在一些实施方案中，二聚化结构域位于IL-22结构域的N末端。在一些实施方案中，二聚化结构域位于IL-22结构域的C末端。在一些实施方案中，每个所述单体亚单位的IL-22结构域具有SEQIDNO:3的序列。在一些实施方案中，每个所述单体亚单位包含选自SEQIDNO:4和SEQIDNO:6-8的氨基酸序列。在根据上述任何方法的一些实施方案中，将IL-22二聚体以约1μg/kg至约200μg/kg如约2μg/kg至约200μg/kg、约1μg/kg至约100μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、或约10μg/kg至约45μg/kg的有效量给予。在根据上述任何方法的一些实施方案中，每周给予IL-22二聚体不超过约一次，如每月不超过约一次，或每三个月不超过约一次。在根据上述任何方法的一些实施方案中，静脉给予IL-22、其二聚体或多聚体。在本申请的一个方面，提供了一种用于预防和/或治疗坏死性小肠结肠炎的试剂盒，该试剂盒包含IL-22、其二聚体或多聚体以及针对给予IL-22、其二聚体或多聚体的说明书。在本申请的一个方面，提供了白介素-22(IL-22)、其二聚体或多聚体在制备用于治疗和/或预防坏死性小肠结肠炎的药物中的用途。在一些实施方案中，IL-22二聚体如式I中所示：M1-L-M2(I)其中，M1是IL-22的第一单体，M2是IL-22的第二单体，并且L是连接所述第一单体和所述第二单体并置于其间的融合部分。在根据上述任何用途的一些实施方案中，IL-22二聚体保留IL-22的生物活性并且具有为第一或第二单体的血清半衰期的多于两倍的血清半衰期。在一些实施方案中，IL-22二聚体的血清半衰期比第一和/或第二单体的血清半衰期长三倍、五倍或十倍。在根据上述任何用途的一些实施方案中，融合部分L选自下组，该组由以下组成：(i).包含3至50个氨基酸的短肽；和(ii).具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预防和/或治疗个体坏死性小肠结肠炎(NEC)的方法，该方法包括向该个体给予有效量的IL‑22、其二聚体或多聚体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.15 US 62/323,5841.一种预防和/或治疗个体坏死性小肠结肠炎(NEC)的方法，该方法包括向该个体给予有效量的IL-22、其二聚体或多聚体。2.权利要求1的方法，其中该NEC是I期NEC。3.权利要求1的方法，其中该NEC是II期NEC。4.权利要求1的方法，其中该NEC是III期NEC。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中该个体是早产儿。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中该个体是具有低出生体重的婴儿。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中该有效量的IL-22、其二聚体或多聚体导致该个体中TLR4的抑制。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中该有效量的IL-22、其二聚体或多聚体导致该个体中一种或多种促炎细胞因子和/或炎症诱导的酶的抑制。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中该有效量的IL-22、其二聚体或多聚体促进该个体的肠道中分泌细胞的分化和/或生长。10.权利要求1-9中任一项的方法，其中该有效量的IL-22、其二聚体或多聚体调节该个体中的选自下组的一种或多种宿主防御基因，该组由以下组成：Defa-ps1、Defa22、Defa29、Reg3g、Reg3b、Reg3d、Reg3a、Reg4和Reg1。11.权利要求1-10中任一项的方法，该方法包括向该个体给予有效量的IL-22二聚体。12.权利要求11的方法，其中该IL-22二聚体包含两个单体亚单位，其中每个单体亚单位包含IL-22结构域和二聚化结构域。13.权利要求12的方法，其中该单体亚单位包含通过任选的接头与二聚化结构域连接的IL-22结构域。14.权利要求13的方法，其中该接头为约5至约50个氨基酸。15.权利要求14的方法，其中该接头包含SEQIDNO:1或SEQIDNO:10的序列。16.权利要求15的方法，其中该接头具有SEQIDNO:1或SEQIDNO:10的序列。17.权利要求11-16中任一项的方法，其中该二聚化结构域包含能够形成分子...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·K·考尔斯，M·L·古德，严孝强，
申请(专利权)人：健能隆医药技术上海有限公司，联邦高等教育系统匹兹堡大学，
类型：发明
国别省市：上海,31