本发明专利技术公开了下式的茶氨酸与RGDS共同修饰的5-氟尿嘧啶。公开了它的制备方法,公开了它的抗肿瘤和抗肿瘤转移活性,因而本发明专利技术公开了它在制备抗肿瘤药物中的应用,在制备抗肿瘤转移药物中的应用和在制备具有抗肿瘤及抗肿瘤转移双重活性的药物中的应用。瘤转移双重活性的药物中的应用。瘤转移双重活性的药物中的应用。瘤转移双重活性的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
茶氨酸与RGDS共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用
[0001]本专利技术涉及化合物1-(CH2CO-The)-3-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-5-氟尿嘧啶，涉及它的制备方法,涉及它的抗肿瘤活性和抗肿瘤转移活性,因而本专利技术涉及它在制备抗肿瘤药物中的应用,涉及它在制备抗肿瘤转移药物中的应用,以及涉及它在制备具有抗肿瘤及抗肿瘤转移双重作用药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
[0002]5-氟尿嘧啶(5-FU)是嘧啶类抗代谢的抗肿瘤药物,抗瘤谱较广。多用于治疗消化道肿瘤,乳腺癌,卵巢癌,膀胱癌,肝癌。5-FU在临床应用中存在一些缺陷。例如口服首过效应明显,临床给药途径为静脉注射。静脉注射的半衰期不超过20min。为此,5-FU在临床应用中多采用静脉持续滴注。患者对静脉持续滴注依从性差。又例如5-FU的治疗剂量较大,对肿瘤的选择性差,会出现明显胃肠道反应(恶心,呕吐,腹泻)及骨髓抑制(血小板及白细胞数降低)等不良反应。这些缺陷限制了5-FU的临床应用。为了克服5-FU的缺陷,曾经完成了大量结构修饰。可是没有达到预期效果。专利技术人经过数年探索发现,在5-氟尿嘧啶的1位和3位分别用CH2CO-The及CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser修饰不仅可以在极低剂量下口服,可以避免骨髓毒性,可以增强抗肿瘤活性,而且可以获得抗肿瘤转移活性。根据这些发现,专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
[0003]本专利技术的第一个内容是提供下式的1-(CH2CO-The)-3-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-5-氟尿嘧啶。
[0004][0005]本专利技术的第二个内容是提供1-(CH2CO-The)-3-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-5-氟尿嘧啶的合成方法，该方法包括：
[0006](1)在KOH水溶液中5-氟尿嘧啶与溴乙酸60℃反应8h，然后0℃用浓盐酸处理,生成1-羧甲基-5-氟尿嘧啶；
[0007](2)将1-羧甲基-5-氟尿嘧啶与The-OBzl偶联,制备1-(CH2CO-The-OBzl)-5-氟尿嘧啶；
[0008](3)在K2CO3存在下，1-(CH2CO-The-OBzl)-5-氟尿嘧啶与溴乙酸叔丁酯反应制备1-(CH2CO-The-OBzl)-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶；
[0009](4)1-(CH2CO-The-OBzl)-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶在浓度为4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱除叔丁酯得1-(CH2CO-The-OBzl)-3-(CH2CO2H)-5-氟尿嘧啶；
[0010](5)采用液相合成制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；
[0011](6)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl在浓度为4N的氯化氢/乙酸乙酯试剂中脱除Boc保护基得Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；
[0012](7)将Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl与1-(CH2CO-The-OBzl)-3-(CH2CO2H)-5-氟尿嘧啶偶联,制备1-(CH2CO-The-OBzl)-3-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl]-5-氟尿嘧啶；
[0013](8)将1-(CH2CO-The-OBzl)-3-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl]-5-氟尿嘧啶脱保护，制备1-(CH2CO-The)-3-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-5-氟尿嘧啶。
[0014]本专利技术的第三个内容是评价1-(CH2CO-The)-3-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性。
[0015]本专利技术的第四个内容是评价1-(CH2CO-The)-3-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-5-氟尿嘧啶的抗肿瘤转移活性。
[0016]本专利技术的第五个内容是评价1-(CH2CO-The)-3-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-5-氟尿嘧啶的骨髓毒性。
附图说明
[0017]图1 1-(CH2CO-The)-3-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-5-氟尿嘧啶的合成路线.i)二环己基碳二亚胺,1-羟基苯并三唑,N-甲基吗啉；ii)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)；iii)2N NaOH；iv)60℃,溴乙酸,浓盐酸；v)碳酸钾,溴乙酸叔丁酯；vi)三氟乙酸,三氟甲磺酸。
具体实施方式
[0018]为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。
[0019]实施例1制备Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl
[0020]0℃将3.19g(10mmol)Boc-R(NO2)用无水四氢呋喃溶解(THF),向得到的溶液中依次加入1.35g(10mmol)1-羟基苯并三唑和2.68g(13mmol)二环己基羰二亚胺。搅拌30min后,向反应液中加入3.71g(1.1mmol)Gly-OBzl的四氢呋喃溶液,反应液于0℃滴加N-甲基吗啉,调节pH 8。反应液室温搅拌至TLC显示反应完全。反应混合物过滤,滤液减压浓缩,残留物用乙酸乙酯溶液溶解。经硅胶柱层析纯化得3.53g(75％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)：467[M+H]+
。
[0021]实施例2制备Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
[0022]采用实施例1的方法从3.32g(10mmol)Boc-Asp(OBzl)和2.78g(1.2mmol)Ser-OBzl得到3.86g(77％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)：501[M+H]+
。
[0023]实施例3制备Boc-Arg(NO2)-Gly
[0024]0℃将5.33g(5mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl用甲醇溶解,用氢氧化钠溶液(2M)调节反应液pH值至13。持续0℃反应至TLC监测反应完全。反应用2N盐酸溶液调节pH值至中性。减压浓缩除去甲醇。0℃下继续滴加2N盐酸溶液调节pH值至2。溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗至中性,加入无水硫酸钠干燥。过滤,滤液经减压浓缩除去溶剂,得1.63g(86％)标题化合物,白色固体。ESI-MS(m/e)：375[M-H]-。
[0025]实施例4制备Asp(OBzl)-Ser-OBzl
[0026]0℃将2.50g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M),搅拌至TLC显示反应完全。之后,反应液37℃减压浓缩,使彻底除去游离氯化氢。得到的固体悬浮于5mL无水乙醚中,充分洗涤本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.下面结构的1-(CH2CO-The)-3-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-5-氟尿嘧啶，2.权利要求1的1-(CH2CO-The)-3-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-5-氟尿嘧啶的制备方法，该方法包括：(1)在KOH水溶液中5-氟尿嘧啶与溴乙酸60℃反应8h，然后0℃用浓盐酸处理,生成1-羧甲基-5-氟尿嘧啶；(2)将1-羧甲基-5-氟尿嘧啶与The-OBzl偶联,制备1-(CH2CO-The-OBzl)-5-氟尿嘧啶；(3)在K2CO3存在下，1-(CH2CO-The-OBzl)-5-氟尿嘧啶与溴乙酸叔丁酯反应制备1-(CH2CO-The-OBzl)-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶；(4)1-(CH2CO-The-OBzl)-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶在浓度为4N的氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱除叔丁酯得1-(CH2CO-The-OBzl)-3-(CH2CO2H)-5-氟尿嘧啶；(5)采用液相合成制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；(6)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl在浓度为4N的氯化氢/乙酸乙酯试剂中脱除B...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，康贵峰，任智奇，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：
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