一种Teixobactin类似物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种Teixobactin类似物及其用途，进一步包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在抑制革兰氏阳性菌或结核杆菌的生长和/或繁殖的应用。本发明专利技术的化合物，其为式(Ia)所示化合物或式(Ia)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，学上可接受的盐或它们的前药，学上可接受的盐或它们的前药，

【技术实现步骤摘要】
一种Teixobactin类似物及其用途
专利

[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种Teixobactin类似物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。所述化合物及其药物组合物可用于抑制革兰氏阳性菌或结核杆菌的生长和/或繁殖。

技术介绍

[0002]革兰氏阳性细菌感染为常见病和多发病，严重危害人类健康。革兰氏阳性球菌感染日益增多，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率上升，耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)在许多国家和地区传播，耐糖肽和其他多种抗生素的耐万古霉素球菌(VRE)出现，耐多药性结核杆菌有增无减。为了有效地控制此等现有抗生素与抗菌药的耐药菌感染，研究开发治疗革兰氏阳性耐药菌感染的药物已成为举世关注的热点。
[0003]目前细菌接触抗菌药物可发生变异而获得耐药性，其机制主要有4种：
①
产生抗生素酶，灭活抗生素；
②
作用靶点变异，不应答药物；
③
外膜通透性改变，阻断药物进入；
④
增强外排，加强泵出进入菌体内的药物。在与抗菌药物一次次的“遭遇战”中，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为耐药品种，进而又演变出交叉耐药、多重耐药、泛耐药、全耐药等“超级细菌”。
[0004]2015年，我国大肠埃希菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率为59％，对喹诺酮类的耐药菌检出率为53.5％，肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药菌检出率为36.5％，甲氧西林耐药金黄色球菌的检出率为35.8％，这些具有代表性的耐药菌检出率都处于较高水平。全球来看，北美欧屎肠球菌万古霉素耐药平均检测率高达66.8％，拉丁美洲为39.4％。一些多重耐药，泛耐药的细菌已将临床逼到了绝境，加速研发新颖抗菌药物迫在眉睫。
[0005]Teixobactin是2015年美国科学家通过iChip技术发现的一种新型抗菌药物，该化合物杀死小鼠机体中某些细菌的速度与现存抗生素的速度相当，而且无毒副作用，安全有效。Teixobactin对测试的大多数致病菌，包括难治愈的肠球菌、结核杆菌、艰难梭杆菌和炭疽杆菌的活性很好；对金黄色葡萄球菌活性良好，对指数增长末期的细菌杀菌效果优于万古霉素；而且可以有效抑制耐药结核杆菌，最关键的是Teixobactin作用机制新颖，主要通过破坏细胞壁来消灭细菌，不会诱导耐药。Teixobactin的体外研究不仅呈现了一种新颖的抗生素结构，而且也给未来新型无耐药性抗生素的出现带来了希望，因此，Teixobactin也被称为“超级抗生素”。初期的体外药动学表明其半衰期较合适，并且Teixobactin不会引起细胞毒、溶血、hERG抑制、遗传毒性等。因此，研究开发Teixobactin类似物，将具有较大的发展前景。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种包含螺环结构的新型的抗生素—Teixobactin类似物及其药物组合物，以及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制革兰氏阳性菌或结核杆菌的生长和/或繁殖。与已有的同类化合物相比，本专利技术包含螺环结构的新型抗生素化合物不仅具有更好的药理活性，如具非常好的抗菌活性，还具有更优良的体内代谢动力学性质和体内药效学性质。
[0008]一方面，本专利技术涉及式(Ia)所示化合物或式(Ia)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
[0009][0010]其中：Q为-NH-或-O-；
[0011]R9为H、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子的杂环基、C
6-10
芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
[0012]R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、C
1-10
烷基、C
2-10
烯基、C
2-8
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-10
卤代烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、H2NC(＝O)-C
1-6
烷基、H2NS(＝O)
2-C
1-6
烷基、NH2C(＝NH)NH-C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基、5-10个原子组成的杂芳基或-P
1-(NHC(＝O)-P2)
t-NHC(＝O)-P
3-NHC(＝NH)NH2，其中所述C
1-10
烷基、C
2-10
烯基、C
2-8
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-10
卤代烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、H2NC(＝O)-C
1-6
烷基、H2NS(＝O)
2-C
1-6
烷基、NH2C(＝NH)NH-C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
的芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、氨基C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、氰基C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基或5-10个原子组成的杂芳基；
[0013]t为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
[0014]P1、P2和P3各自独立地为C
1-6
亚烷基或C
2-6
亚烯基，其中所述C
1-6
亚烷基和C
2-6
亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、氨基C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基或
氰基C
1-6
烷基的取代基所取代；
[0015]R8为-R
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(Ia)所示化合物或式(Ia)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，其中：Q为-NH-或-O-；R9为H、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子的杂环基、C
6-10
芳基或5-6个原子组成的杂芳基；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、C
1-10
烷基、C
2-10
烯基、C
2-8
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-10
卤代烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、H2NC(＝O)-C
1-6
烷基、H2NS(＝O)
2-C
1-6
烷基、NH2C(＝NH)NH-C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基、5-10个原子组成的杂芳基或-P
1-(NHC(＝O)-P2)
t-NHC(＝O)-P
3-NHC(＝NH)NH2，其中所述C
1-10
烷基、C
2-10
烯基、C
2-8
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-10
卤代烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、H2NC(＝O)-C
1-6
烷基、H2NS(＝O)
2-C
1-6
烷基、NH2C(＝NH)NH-C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
的芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、氨基C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、氰基C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基或5-10个原子组成的杂芳基；t为0、1、2、3、4、5、6、7或8；P1、P2和P3各自独立地为C
1-6
亚烷基或C
2-6
亚烯基，其中所述C
1-6
亚烷基和C
2-6
亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、氨基C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基或氰基C
1-6
烷基的取代基所取代；R8为-R
10
、-R
11-L
1-R
12
或-R
13-L
2-R
14-L
3-R
15
；L1、L2和L3各自独立地为-(CH2)
q-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)
2-或-S(＝O)-；q为0、1、2、3或4；R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
和R
15
各自独立地为C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-6
环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-6
环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
烷氧基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、氰基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基或5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代；A为-(CR
a
R
b
)
p-、-(CR
a
R
b
)
s-O-、-(CR
a
R
b
)
s-S-、-(CR
a
R
b
)
s-S(＝O)-、-(CR
a
R
b
)
s-S(＝O)
2-、-(CR
a
R
b
)
s-NR
c-或-(CR
a
R
b
)
s-C(＝O)-；p为1、2、3、4、5或6；各s独立地为0、1、2、3、4、5或6；各R
a
、R
b
和R
c
独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯
基、C
2-6
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷氧基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、氰基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、3-6个原子组成的杂环基-C
1-6
亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基或5-6个原子组成的杂芳基；R为R
16
或-P
4-L
4-R
17
；P4为C
1-6
亚烷基或C
2-6
亚烯基，其中所述C
1-6
亚烷基和C
2-6
亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、氨基C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基或氰基C
1-6
烷基的取代基所取代；L4为-O-、-S-、-NR
d-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-、-NR
e
C(＝O)-、-NR
e
C(＝O)O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-或-NR
f
S(＝O)
2-；R
16
和R
17
各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-C(＝O)OH、OH、NH2、-SH、C
1-8
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、NH2C(＝NR
g
)NH-C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷氧基、C
3-6
环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C
1-8
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、NH2C(＝NR
g
)NH-C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷氧基、C
3-6
环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
x
所取代；各R
d
、R
e
、R
f
和R
g
独立地为H、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷氧基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、氰基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基或5-6个原子组成的杂芳基；或者，R
d
、R
17
和与它们相连的氮原子一起形成5-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述5-6个原子组成的杂环基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个R
x
所取代；各R
x
独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、-NHC(＝NH)NH2、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
烷氧基、3-6个原子组成的杂环基或C
1-6
烷氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，其中：R9为H、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子的杂环基、C
6-10
芳基或5-6个原子组成的杂芳基；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、氘、C
1-10
烷基、C
2-10
烯基、C
2-8
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-10
卤代烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、H2NC(＝O)-C
1-6
烷基、H2NS(＝O)
2-C
1-6
烷基、NH2C(＝NH)NH-C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基、5-10个原子组成的杂芳基或-P
1-(NHC(＝O)-P2)
t-NHC(＝O)-P
3-NHC(＝NH)NH2，其中所述C
1-10
烷基、
C
2-10
烯基、C
2-8
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-10
卤代烷基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、H2NC(＝O)-C
1-6
烷基、H2NS(＝O)
2-C
1-6
烷基、NH2C(＝NH)NH-C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
的芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、氨基C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、氰基C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基或5-10个原子组成的杂芳基；t为0、1、2、3、4、5、6、7或8；P1、P2和P3各自独立地为C
1-6
亚烷基或C
2-6
亚烯基，其中所述C
1-6
亚烷基和C
2-6
亚烯基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、NO2、-C(＝O)OH、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、氨基C
1-6
烷基、羟基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基或氰基C
1-6
烷基的取代基所取代；R8为-R
10
、-R
11-L
1-R
12
或-R
13-L
2-R
14-L
3-R
15
；L1、L2和L3各自独立地为-(CH2)
q-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)
2-或-S(＝O)-；q为0、1、2、3或4；R
10
、R
11
、R
12
、R
13
、R
14
和R
15
各自独立地为C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-6
环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基或5-10个原子组成的杂芳基，其中所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-6
环烷基、5-10个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
烷氧基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基、氰基C
1-6
烷基、羧基C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环基、C
6-10
芳基或5-6个原子组成的杂芳基的取代基所取代；A为-(CR
a
R
b
)
p-、-(CR
a
R
b
)
s-O-、-(CR
a
R
b
)
s-S-、-(CR
a
R
b
)
s-S(＝O)-、-(CR
a
R
b
)
s-S(＝O)
2-、-(CR
a
R
b
)
s-NR
c-或-(CR
a
R
b
)
s-C(＝O)-；p为1、2、3、4、5或6；各s独立地为0、1、2、3、4、5或6；各R
a
、R
b
和R
c
独立地为H、氘、F、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：任青云，熊志敏，张英俊，李学臣，傅显武，黄阿丽，罗慧超，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：