本发明专利技术公开了下式的RGDS和茶氨酸共同修饰的5-氟尿嘧啶。公开了它的制备方法,公开了它的抗肿瘤和抗肿瘤转移活性,因而本发明专利技术公开了它在制备抗肿瘤药物中的应用,在制备抗肿瘤转移药物中的应用和在制备抗肿瘤及抗肿瘤转移双重活性药物中的应用。移双重活性药物中的应用。移双重活性药物中的应用。移双重活性药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
RGDS和茶氨酸共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用
[0001]本专利技术涉及1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-3-(CH2CO-The)-5-氟尿嘧啶,涉及它的制备方法,涉及它的抗肿瘤活性和抗肿瘤转移活性,因而本专利技术涉及它在制备抗肿瘤药物中的应用,涉及它在制备抗肿瘤转移药物中的应用,以及涉及它在制备具有抗肿瘤及抗肿瘤转移双重作用药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
[0002]5-氟尿嘧啶(5-FU)是嘧啶类抗代谢的抗肿瘤药物,抗瘤谱较广。多用于治疗消化道肿瘤,乳腺癌,卵巢癌,膀胱癌,肝癌。5-FU在临床应用中存在一些缺陷。例如口服首过效应明显,临床给药途径为静脉注射。静脉注射的半衰期不超过20min。为此,5-FU在临床应用中多采用静脉持续滴注。患者对静脉持续滴注依从性差。又例如5-FU的治疗剂量较大,对肿瘤的选择性差,会出现明显胃肠道反应(恶心,呕吐,腹泻)及骨髓抑制(血小板及白细胞数降低)等不良反应。这些缺陷限制了5-FU的临床应用。为了克服5-FU的缺陷,曾经完成了大量结构修饰。可是没有达到预期效果。专利技术人经过数年探索发现,在5-氟尿嘧啶的1位和3位分别用CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser及CH2CO-The修饰不仅可以在极低剂量下口服,可以避免骨髓毒性,可以增强抗肿瘤活性,而且可以获得抗肿瘤转移活性。根据这些发现,专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
[0003]本专利技术的第一个内容是提供下式的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-3-(CH2CO-The)-5-氟尿嘧啶。
[0004][0005]本专利技术的第二个内容是提供1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-3-(CH2CO-The)-5-氟尿嘧啶的合成方法,该方法包括：
[0006](1)在KOH水溶液中5-氟尿嘧啶与溴乙酸60℃反应8h,然后0℃用浓盐酸处理,生成1-羧甲基-5-氟尿嘧啶；
[0007](2)将1-羧甲基-5-氟尿嘧啶与Arg(NO2)-Gly-OBzl偶联,制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-5-氟尿嘧啶；
[0008](3)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-5-氟尿嘧啶在碳酸钾条件下,与溴乙酸叔丁酯反应,制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶；
[0009](4)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶在2N NaOH溶液中脱除苄酯保护基,制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶；
[0010](5)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶与Asp(OBzl)-Ser-OBzl
MS(m/e)：467[M+H]+
。
[0023]实施例3制备Arg(NO2)-Gly-OBzl
[0024]0℃将466mg(1mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M),搅拌至TLC显示反应完全。之后,反应液37℃减压浓缩,使彻底除去游离氯化氢。得到的固体悬浮于5mL无水乙醚中,充分洗涤。收集沉淀,得389mg(96％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)：365[M-H]-。
[0025]实施例4制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-5-氟尿嘧啶(2)
[0026]采用实施例2的方法从376mg(2mmol)1-(CH2CO2H)-5-氟尿嘧啶(1)和805mg(2mmol)Arg(NO2)-Gly-OBzl得到491mg(46％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)：535[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.833(s,1H),8.481(m,3H),7.989(d,J＝6.9Hz,1H),7.792(s,2H),7.365(s,5H),5.129(s,2H),4.346(m,3H),3.917(m,2H),3.128(m,2H),1.689(m,1H),1.512(m,3H)。
[0027]实施例5制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶(3)
[0028]将536mg(1mmol)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-5-氟尿嘧啶(2)用DMF溶解,于0℃加入276mg碳酸钾,搅拌1h。之后,缓慢滴加390mg(2mmol)溴乙酸叔丁酯。反应混合物搅拌至TLC检测反应完全,滤除不溶物,滤液减压浓缩。得到的黄色油状物用二氯甲烷复溶,经硅胶柱层析,得到271mg(41％)标题化合物,为无色固体。
[0029]ESI-MS(m/e)：649[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.527(m,3H),8.138(d,J＝6.6Hz,1H),7.885(m,3H),7.369(s,5H),5.134(s,2H),4.452(m,4H),4.394(m,1H),3.924(m,2H),3.141(m,2H),1.691(m,1H),1.518(m,3H),1.398(s,9H)。
[0030]实施例6制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶(4)
[0031]0℃将792mg(1.2mmol)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶(3)用甲醇溶解,用氢氧化钠溶液(2M)调节反应液pH值至13。持续在0℃反应至TLC显示反应完全。反应液用2N盐酸溶液调节pH值至中性。减压浓缩除去甲醇。加入无水乙醇,超声震荡10min后,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤3遍。减压浓缩除,得淡黄色油状标题化合物,直接用于后续反应。ESI-MS(m/e)：559[M-H]-。
[0032]实施例7制备Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl
[0033]采用实施例2的方法从3.32g(10mmol)Boc-Asp(OBzl)和2.78g(1.2mmol)Ser-OBzl得3.86g(77％)标题化合物,为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：501[M+H]+
。
[0034]实施例8制备Asp(OBzl)-Ser-OBzl
[0035]采用实施例3的方法从2.50g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl得2.05g(94％)标题化合物,为淡黄色固体。ESI-MS(m/e)：399[M-H]-。
[0036]实施例9制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.下面结构的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-3-(CH2CO-The)-5-氟尿嘧啶,2.权利要求1的1-(CH2CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-3-(CH2CO-The)-5-氟尿嘧啶的制备方法,该方法包括：(1)在KOH水溶液中5-氟尿嘧啶与溴乙酸60℃反应8h,然后0℃用浓盐酸处理,生成1-羧甲基-5-氟尿嘧啶；(2)将1-羧甲基-5-氟尿嘧啶与Arg(NO2)-Gly-OBzl偶联,制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-5-氟尿嘧啶；(3)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-5-氟尿嘧啶在碳酸钾条件下,与溴乙酸叔丁酯反应,制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶；(4)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-OBzl]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶在2N NaOH溶液中脱除苄酯保护基,制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶；(5)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶与Asp(OBzl)-Ser-OBzl偶联,制备1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl]-3-(CH2CO2tBu)-5-氟尿嘧啶；(6)1-[CH2CO-Arg(NO2)-Gly-...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，康贵峰，任智奇，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：
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