一种加米霉素的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种加米霉素的合成方法，以9

【技术实现步骤摘要】
高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素。
[0012]优选的，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇中的一种或两种；所述有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。
[0013]优选的，所述丙醛缩二醇为丙醛缩二甲醇或丙醛缩二乙醇。
[0014]优选的，所述硼类还原剂为三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，2-甲基吡啶-N-甲硼烷，吡啶硼烷；其中最优硼类还原剂为氰基硼氢化钠。
[0015]优选的，一种加米霉素的合成方法，包括以下步骤：
[0016]①
向反应釜中加入9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂，在搅拌下依次加入有机酸和丙醛缩二醇，在10～30℃下搅拌0.5～4小时，然后向其中加入硼类还原剂，在10～35℃下反应10～24小时，得到反应液；
[0017]其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A、有机酸、丙醛缩二醇和硼类还原剂的摩尔比为1mol：0.5～2mol：10～25mol：1.5～4mol；
[0018]9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂的质量体积比为：1g：3～8ml；
[0019]②
向步骤
①
的反应液中加入体积1～2倍的水淬灭反应，加入有机溶剂萃取，向有机相中加入蒸馏水，用酸调节pH为1～4，搅拌20～60分钟，分层，水层用氢氧化钠水溶液调节至pH为10～11，搅拌30～60分钟，过滤，滤饼即为加米霉素；
[0020]优选的酸为乙酸、甲酸、盐酸或磷酸；氢氧化钠水溶液的摩尔浓度优选为1～5mol/L；
[0021]有机溶剂和步骤
①
中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的质量体积比为6～15ml：1g；
[0022]有机相和蒸馏水的体积比为1：1～3。
[0023]进一步优选的加米霉素的合成方法，还包括加米霉素的重结晶步骤：采用丙酮水溶液重结晶；所述丙酮水溶液由丙酮和水按照体积比100：150～200组成；
[0024]重结晶的具体操作优选为：将步骤
②
所得的加米霉素中加入丙酮水溶液重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到高纯度加米霉素；
[0025]加米霉素和丙酮水溶液的质量体积比为10～20g：250～300ml。
[0026]本专利技术相比现有技术具有以下优点：
[0027]本专利技术的一种加米霉素的制备工艺，在室温(10～35℃)下，以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为原料，在质子性溶剂中，有机酸催化下，和丙醛缩二醇反应形成缩丙醛9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素；本专利技术创造性的采用丙醛缩二醇先保护邻二羟基，然后在室温下即可采用硼类还原剂还原，避免了加米霉素硼酸酯杂质的生成，提高了产品的纯度和产率，由于本专利技术的思路设计巧妙，因此只需在室温下即可进行反应，不需要低温进行，反应条件易于控制，降低了能耗，节约了成本。
[0028]本专利技术的制备工艺得到的加米霉素产品在未经过后处理之前收率即可达到92.0％以上，经过重结晶处理后，其纯度能达到99.0％以上，整体收率能达到90.0％以上，并且反应过程温和，能够实现工业化大生产。
附图说明
[0029]图1为加米霉素液相色谱图；
[0030]图2为加米霉素质谱(MS)图；
[0031]图3为加米霉素核磁氢谱1HNMR图；
[0032]图4为加米霉素核磁碳谱
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CNMR图。
具体实施方式
[0033]本专利技术的目的是提供一种加米霉素的合成方法，通过以下技术方案实现：
[0034]一种加米霉素的合成方法，包括：在室温下，以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为原料，在质子性溶剂中，有机酸催化下，和丙醛缩二醇反应形成缩丙醛9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素。本专利技术创造性的采用丙醛缩二醇先保护邻二羟基，然后在室温下即可采用硼类还原剂还原，避免了加米霉素硼酸酯杂质的生成，提高了产品的纯度和产率，由于本专利技术的思路设计巧妙，因此只需在室温下即可进行反应，不需要低温进行，反应条件易于控制，降低了能耗，节约了成本。
[0035]其合成的反应方程式为：
[0036][0037]优选的，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇中的一种或两种；所述有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。
[0038]优选的，所述丙醛缩二醇为丙醛缩二甲醇或丙醛缩二乙醇。
[0039]优选的，所述硼类还原剂为三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，2-甲基吡啶-N-甲硼烷，吡啶硼烷；
[0040]其中最优硼类还原剂为氰基硼氢化钠。
[0041]优选的加米霉素的合成方法，包括以下步骤：
[0042]①
向反应釜中加入9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂，在搅拌下依次加入有机酸和丙醛缩二醇，在10～30℃下搅拌0.5～4小时，然后向其中加入硼类还原剂，在
10～35℃下反应10～24小时，得到反应液；
[0043]其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A、有机酸、丙醛缩二醇和硼类还原剂的摩尔比为1mol：0.5～2mol：10～25mol：1.5～4mol；
[0044]9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂的质量体积比为：1g：3～8ml；
[0045]本专利技术中优选的方案丙醛缩二醇相比9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的添加量是大大过量，丙醛缩二醇不仅能起到反应物的作用，也能起到助溶剂的作用；
[0046]②
向步骤
①
的反应液中加入体积1～2倍的水淬灭反应，加入有机溶剂萃取，向有机相中加入蒸馏水，用酸调节pH为1～4，搅拌20～60分钟，分层，水层用氢氧化钠水溶液调节至pH为10～11，搅拌30～60分钟，过滤，滤饼即为加米霉素；
[0047]优选的酸为乙酸、甲酸、盐酸或磷酸；氢氧化钠水溶液的摩尔浓度优选为1～5mol/L；
[0048]有机溶剂和步骤
①
中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A的质量体积比为6～15ml：1g；
[0049]有机相和蒸馏水的体积比为1：1～3。
[0050]进一步优选的加米霉素的合成方法，还包括加米霉素的重结晶步骤：采用丙酮水溶液重结晶；所述丙酮水溶液由丙酮和水按照体积比100：150～200组成。
[0051]重结晶的具体操作优选为：将步骤
②
所得的加米霉素中加入丙酮水溶液重结晶，过滤，滤饼干燥后，得到高纯度加米霉素；
[0052]加米霉素和丙酮水溶液的质量体积比为10～20g：250～300ml。
[0053]本专利技术的制备工艺得到的加米霉素产品在未经过后处理之前摩尔收率即可达到92.0％以上，经过重结晶处理后，其纯度能达到99.0％以上，整体收率能达到90.0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种加米霉素的合成方法，其特征在于：以9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A为原料，在质子性溶剂中，有机酸催化下，和丙醛缩二醇反应形成缩丙醛9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，然后经过硼类还原剂还原，酸性条件下脱除保护基，得到加米霉素。2.根据权利要求1所述的一种加米霉素的合成方法，其特征在于：所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙二醇中的一种或两种；所述有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。3.根据权利要求1所述的一种加米霉素的合成方法，其特征在于：所述丙醛缩二醇为丙醛缩二甲醇或丙醛缩二乙醇。4.根据权利要求1所述的一种加米霉素的合成方法，其特征在于：所述硼类还原剂为三乙酰基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，2-甲基吡啶-N-甲硼烷或吡啶硼烷。5.根据权利要求2～4所述的任一种加米霉素的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
①
向反应釜中加入9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂，在搅拌下依次加入有机酸和丙醛缩二醇，在10～30℃下搅拌0.5～4小时，然后向其中加入硼类还原剂，在10～35℃下反应10～24小时，得到反应液；其中9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A、有机酸、丙醛缩二醇和硼类还原剂的摩尔比为1mol：0.5～2mol：10～25mol：1.5～4mol；9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和质子性溶剂的质量体积比为：1g：3～8ml；

【专利技术属性】
技术研发人员：陈强，许留群，杨申永，李建国，王玲，方军，韩丙星，
申请(专利权)人：艾美科健中国生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：