罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法技术

本发明专利技术涉及药物化合物领域，具体为一种罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，制备方法包括如下步骤：将罗红霉素粗品用甲醇与醋酸的混合液中溶解，调节pH为10以上，再加入水，析出B晶型固体，然后将体系升温至50～65℃，保温搅拌6h及以上，固体转变转为A晶型，过滤，得到罗红霉素A晶型产品。通过甲醇醋酸体系得到B晶型，再控制滴加水速，使得B晶型转向A晶型，转变方法简便，转变后的A晶型纯度高，结晶速率块，得到的产品溶出速率和溶出量高，适合工业化生产。产。产。

【技术实现步骤摘要】
罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法


[0001]本专利技术属于药物化合物领域，具体涉及一种罗红霉素B晶型向A 晶型的转变方法。

技术介绍

[0002]罗红霉素主要有三种晶型：A晶型、B晶型、C晶型，文献报道 A晶型较晶B型、晶C型吸收好，其中用甲醇水结晶得到的A晶型的溶出度要明显好于用甲醇水结晶得到的B晶型，而用甲醇水结晶得到的B晶型溶出度要好于用丙酮水结晶得到的A晶型，因此，怎样用甲醇水作为溶剂能稳定做出A晶型成为一个技术难题，按常规结晶方式，用甲醇水作为溶剂，得到的产品基本上为B晶型，很难得到A晶型，关于用甲醇水结晶出A晶型的技术，国内外没有报道。
[0003]CN200810223650.7报道了制作A晶型、B晶型、C晶型的方法，但是制作工艺仅限于实验室研究，而且制作过程繁琐，不适合工业化生产。
[0004]EP1435359A1报道了制作A晶型的方法，采用丙酮水进行结晶，能够得到A晶型，但是文献报告，丙酮水结晶出的A晶型溶出度要差于甲醇水结晶出的A晶型的溶出度。

技术实现思路

[0005]为本专利技术所要解决的技术问题，本专利技术提供了一种罗红霉素B 晶型向A晶型的转变方法。本专利技术采用的技术方案如下：
[0006]一种罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，包括如下步骤：
[0007]先将罗红霉素粗品用甲醇与醋酸的混合液中溶解，调节pH为10 以上，再加入水，析出B晶型固体，然后将体系升温至50～65℃，保温搅拌6h及以上，固体转变转为A晶型，过滤，得到罗红霉素A晶型产品。
[0008]具体的，在析出B晶型固体过程中，控制温度为30～40℃。
[0009]具体的，其中将体系升温后的温度控制在58～62℃。
[0010]具体的，其中将体系升温后的升温速度控制在1～2.5℃/min。
[0011]具体的，所述甲醇与醋酸的混合液中，甲醇与醋酸的体积比为 (2～5):1。
[0012]具体的，甲醇与水的体积比为1:(3～10)。
[0013]具体的，以滴加方式加水，加水速度为0.1～0.5ml/s。
[0014]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：
[0015]本专利技术提供的罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，通过甲醇醋酸体系得到B晶型，再控制滴加水速，使得B晶型转向A晶型，转变方法简便，转变后的A晶型纯度高，结晶速率块，得到的产品溶出速率和溶出量高，适合工业化生产。
附图说明
[0016]图1为本专利技术实施例1提供的罗红霉素粗品的晶型X射线衍射图。
[0017]图2为图1中X射线衍射图对应的峰值结果。
[0018]图3为本专利技术实施例1提供的罗红霉素粗品溶解后36℃析出3h 后的晶型X射线衍射图。
[0019]图4为图3中X射线衍射图对应的峰值结果。
[0020]图5是本专利技术实施例1提供的罗红霉素粗品溶解后升温至52℃再转晶3小时取样3h的晶型X射线衍射图。
[0021]图6为图5中X射线衍射图对应的峰值结果。
具体实施方式
[0022]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0023]下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0024]晶型转变
[0025]本专利技术提供的罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，包括如下步骤：先将罗红霉素粗品用甲醇、醋酸中溶解，调节pH为10以上，再加入水，析出B晶型固体，然后将体系升温至50～65℃，保温搅拌 6h及以上，固体转变转为A晶型，过滤，得到罗红霉素A晶型产品。
[0026]如本文所用，“罗红霉素粗品”是指根据中国药典(2015版)提供的检测方法进行检测，其中罗红霉素的HPLC含量为90.0％～110.0％。如本文所用，“HPLC含量”是指将直播得到的罗红霉素产品，经过 HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，罗红霉素的峰面积在总峰面积之和中所占的百分数。
[0027]在所述的转变方法中，甲醇与醋酸的混合液中，甲醇与醋酸的体积比为(2～5):1，具体如2:1，2.2:1，2.5:1，3:1，3.5:1，4:1，4.2:1， 4.5:1，5:1，优选地，甲醇与醋酸的体积比为2.2:1，2.5:1，4:1，4.2:1；其中，甲醇与醋酸均选用色谱纯试剂。在析出B晶型过程中，可以采用30～40℃进行析出，具体如31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、 37℃、38℃或39℃。
[0028]在所述的转变方法中，其中将体系升温后的温度控制在 50～65℃，具体如50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、 58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃或65℃，优选的将体系升温后的温度控制在58～62℃。体系升温及稳定控制采用间接加热和冷却方式，即采用加热剂或冷却剂对其进行间接控制，加热剂可选用水、导热油等，冷却剂可选用冷却水、冷冻水等。
[0029]在在所述的转变方法中，将体系升温后的升温速度控制在 1～2.5℃/min，具体，可以为1℃/min、1.2℃/min、1.3℃/min、1.4℃/min、 1.5℃/min、2℃/min、2.2℃/min和2.5℃/min，优选的为1.2℃/min、 1.3℃/min、1.4℃/min和1.5℃/min。
[0030]在所述的转变方法中，甲醇与水的体积比为1:(3～10)，具体如1:3、1:4、1:5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:9和1:10，优选的为1:6、 1:6.5、1:7和1:7.5。
[0031]在所述的转变方法中，其中，以滴加方式加水，加水速度为 0.1～0.5ml/s，优选的滴加速度为0.23～0.4ml/s，水为分析纯。
[0032]在所述的转变方法中，调节pH至10以上，具体pH值可以为10、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9和11.0，优选的pH值可以为10.1、10.2、10.3、10.4和
10.5。其中调节pH所用试剂为氢氧化钠溶液(0.1mol/L)，调节pH值的氢氧化钠溶液的滴加量为每次不多于100μL。
[0033]在所述的转变方法中，“室温”是指室内气温为20～25℃的温度条件。
[0034]罗红霉素B晶型向A晶型的转变过程的实施例列于表1中。表1 中列入了甲醇与醋酸的混合液的成分(记为A)、体系升温后的控制温度(记为T)、体系升温速度(记为S1)、甲醇与水的体积比(记为B)、水的滴加速度(S2)以及调节pH值，且均举例了对应的实施方式。其中，实施例1-24的体系升温后的保温时间均不低于6h。
[0035]表1
[0036][0037][0038]测试
[0039]1、X射线衍射分析
[0040]本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罗红霉素B晶型向A晶型的转变方法，其特征在于，包括如下步骤：先将罗红霉素粗品用甲醇与醋酸的混合液中溶解，调节pH为10以上，再加入水，析出B晶型固体，然后将体系升温至50～65℃，保温搅拌6h及以上，固体转变转为A晶型，过滤，得到罗红霉素A晶型产品。2.如权利要求1所述的转变方法，其特征在于，在析出B晶型固体过程中，控制温度为30～40℃。3.如权利要求1所述的转变方法，其特征在于，其中将体系升温后的温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：张向阳，杨毕星，张梁，邢宏灯，曹昌，金建平，程冲，魏丽娟，金思源，刘元胜，杨林，
申请(专利权)人：黄石世星药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：