一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明专利技术所述的化合物或药物组合物可以制备用于预防、治疗或减轻由甲状腺激素β受体激动剂调节的药物，尤其用于制备治疗非酒精性脂肪性肝病的药物。疗非酒精性脂肪性肝病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一种作为甲状腺激素
β
受体激动剂的化合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本专利技术进一步涉及所述的化合物及药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻由甲状腺激素β受体激动剂调节的药物的用途，尤其制备用于治疗非酒精性脂肪性肝病药物的用途。

技术介绍

[0002]甲状腺激素(thyroid hormone,TH)对于生长、分化、发育和维持代谢平衡具有极其重要的作用。甲状腺激素是由甲状腺合成并且以三碘甲腺体原氨酸(T3)和四碘甲腺体原氨酸(T4)两种主要形式分泌到循环系统中。尽管T4是由甲状腺分泌的主要形式，但T3是生理上更活跃的形式。T4通过组织的特异性脱碘酶被转化为T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要存在于肝和肾中。
[0003]TH的生理作用主要通过甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR)进行的。TR属于核受体超家族的一员，是配体T3诱导的转录因子，在介导T3的作用过程中处于核心地位。TR主要位于细胞核中，与维甲酸X受体(retinoid X receptor,RXR)及其他核受体形成异二聚体结合到靶基因启动子区域的甲状腺激素反应元件(thyroid hormoneresponse element,TRE)上，从而调节基因转录。TR有两种亚型：TRα和TRβ。TRα又可分为TRα1和TRα2，TRβ又可分为TRβ1和TRβ2。其中只有TRα1、TRβ1和TRβ2能够结合配体T3。TRα主要调节心率，TRβ在控制肝脏胆固醇代谢和抑制促甲状腺激素(TSH)释放方面起关键作用，这可能与TRβ在肝脏和脑下垂体垂体的高表达有关。
[0004]如果副作用可最小化或者消除，甲状腺激素具有一定的治疗益处(Paul M.Yen Physiological Reviews,Vol.81(3):pp.1097-1126(2001)；Paul Webb Expert Opin.Investig.Drugs,Vol.13(5):pp.489-500(2004))。例如，甲状腺激素可增加代谢率、氧消耗和热量产生，从而降低体重。降低体重将改善与肥胖有关的共发病而对肥胖患者具有有益效果，并且还可以对于患有2型糖尿病的肥胖患者的血糖控制具有有益效果。
[0005]甲状腺激素也可降低血清低密度脂蛋白(LDL)(Eugene Morkin et.al.Journal of Molecular and Cellular Cardiology,Vol.37:pp.1137-1146(2004))。已经发现，甲状腺机能亢进与低的总血清胆固醇有关，这归因于甲状腺激素增加肝LDL受体表达并且刺激胆固醇向胆汁酸的代谢(JJ.Abrams et.al.J.Lipid Res.,Vol.22:pp.323-38(1981))。甲状腺功能减退又与高胆固醇血症有关，并且已经有甲状腺激素替代疗法降低了总胆固醇的报道(M.Aviram et.al.Clin.Biochem.,Vol.15:pp.62-66(1982)；JJ.Abrams et.al.J.Lipid Res.,Vol.22:pp.323-38(1981))。在动物模型中，甲状腺激素已经显示出具有增加HDL胆固醇和通过增加apo A-1(HDL的主要脱辅基脂蛋白之一)的表达提高LDL向HDL的转化率的有益效果(Gene C.Ness et.al.Biochemical Pharmacology,Vol.56:pp.121-129(1998)；GJ.Grover et.al.Endocrinology,Vol.145:pp.1656-1661(2004)；GJ.Grover et.al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.100:pp.10067-10072(2003))。动脉粥样
硬化血管病的发病率与LDL胆固醇水平直接相关，通过对LDL和HDL的调控作用，甲状腺激素可能还可以降低动脉粥样硬化和其它心血管疾病的危险。另外，有证据表明，甲状腺激素降低脂蛋白(a)，一种重要的危险因子，其在动脉粥样硬化患者中升高(Paul Webb Expert Opin.Investig.Drugs,Vol.13(5):pp.489-500(2004)；de Bruin et.al.J.Clin.Endo.Metab.,Vol.76:pp.121-126(1993))。
[0006]另外，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与甲状腺激素也有密切的关系。一方面，NAFLD患者对甲状腺激素的转化、灭活等功能有影响，可导致血清甲状腺激素水平的下降；另一方面甲状腺激素水平的下降进一步造成脂质代谢紊乱、糖代谢紊乱，参与NAFLD的发生。有研究表明，用胆碱-蛋氨酸缺乏饮食诱导大鼠脂肪肝形成，再喂饲T3后可以观察到脂肪肝的逆转(Perra A,et al.Faseb,2008,22(8):2981)。
[0007]然而，内源性的甲状腺激素是非选择性的，存在副作用，例如甲状腺机能亢进，特别是心血管毒性有关的副作用。因此，避免甲状腺机能亢进的不良效果，同时保持甲状腺激素的有益效果的甲状腺激素类似物(例如甲状腺激素β受体激动剂)的开发将打开治疗以下疾病患者的新的途径：如肥胖，高脂血症，高胆固醇血症，糖尿病，肝脂肪变性，非酒精性脂肪性肝病，动脉粥样硬化，心血管疾病，甲状腺功能减退，甲状腺癌，甲状腺疾病，以及相关病症和疾病。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一类具有较好的激动甲状腺激素β受体活性的化合物，此类化合物及其组合物可以制备用于预防、治疗或减轻患者非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化、冠心病、高血压、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、肥胖症、糖尿病、代谢紊乱、脂质代谢紊乱、1A型糖原贮积病、甲状腺功能减退症或甲状腺癌的药物。
[0009]一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
[0010][0011]其中，环A，Y，L，R
3a
，R
3b
，R
3c
，R
3d
，R1和R2具有如本专利技术所述的含义。
[0012]一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含本专利技术所述的化合物，任选地，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂、媒介物中的任一种或它们的任意组合。
[0013]一方面，本专利技术涉及本专利技术所述的化合物或本专利技术所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于激动甲状腺激素受体，或用于预防、治疗或减轻由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病。
[0014]在一些实施方案中，本专利技术所述甲状腺激素受体为甲状腺激素β受体。
[0015]在一些实施方案中，本专利技术所述由甲状腺激素受体激动剂调节的疾病为非酒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，其中，Y为-O-、-NH-、-CH
2-或-S-；L为-O-、-CH
2-、-CH＝CH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NH-或-S-；R
3a
、R
3b
、R
3c
和R
3d
各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-COOH、OH、NH2、-SH、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷硫基、C
1-6
烷氨基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷氧基、羟基C
1-6
烷基、氨基C
1-6
烷基或氰基C
1-6
烷基；R1和R2各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-COOH、OH、NH2、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷氨基、C
1-6
卤代烷基或C
1-6
卤代烷氧基，其中所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷氨基、C
1-6
卤代烷基和C
1-6
卤代烷氧基各自独立地未被取代或被1、2或3个R
x
所取代；或R1、R2和与它们相连的磷原子一起形成5-6个原子组成的杂环，其中所述5-6个原子组成的杂环未被取代或被1、2或3个R
x
所取代；各R
x
独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-COOH、OH、NH2、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环、C
6-10
芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-6
环烷基、5-6个原子组成的杂环、C
6-10
芳基和5-6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
卤代烷基或C
1-6
卤代烷氧基的取代基所取代；环A为X为N或CH；E1为-(CR
a
R
b
)
q-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-或-NR
g-；E2为-CR
c
R
d-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-或-NR
g-；E3为-CR
e
R
f-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)
2-或-NR
g-；条件是，至少一个E1、E2或E3为-C(＝O)-；q为0、1、2或3；各R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
和R
f
独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-COOH、OH、NH2、-SH、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷氨基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷氧基、C
3-6
环烷基、C
3-6
环烷基-C
1-4
亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C
1-4
亚烷基、C
6-10
芳基、C
6-10
芳基-C
1-4
亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C
1-4
亚烷基，其中所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷氨基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷
氧基、C
3-6
环烷基、C
3-6
环烷基-C
1-4
亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C
1-4
亚烷基、C
6-10
芳基、C
6-10
芳基-C
1-4
亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C
1-4
亚烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个R
y
所取代；或R
a
、R
b
和它们相连的碳原子一起形成C
3-6
碳环或5-6个原子组成的杂环，或R
c
、R
d
和它们相连的碳原子一起形成C
3-6
碳环或5-6个原子组成的杂环，或R
e
、R
f
和它们相连的碳原子一起形成C
3-6
碳环或5-6个原子组成的杂环，其中所述C
3-6
碳环和5-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2或3个R
y
所取代；各R4和R
g
独立地为H、氘、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、C
3-6
环烷基、C
3-6
环烷基-C
1-4
亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C
1-4
亚烷基、C
6-10
芳基、C
6-10
芳基-C
1-4
亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C
1-4
亚烷基，其中所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
1-6
卤代烷基、C
3-6
环烷基、C
3-6
环烷基-C
1-4
亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C
1-4
亚烷基、C
6-10
芳基、C
6-10
芳基-C
1-4
亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C
1-4
亚烷基各自独立地未被取代或被1、2或3个R
y
取代基所取代；或R
a
和R
c
一起形成单键；或R
c
和R
e
一起形成单键；或R4和R
e
一起形成单键；各R
y
独立地为氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、C
1-6
烷基、C
1-6
卤代烷基、C
1-6
卤代烷氧基、C
1-6
烷氧基或C
1-6
烷氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R
3a
、R
3b
、R
3c
和R
3d
各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-COOH、OH、NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲氨基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲基、氨基甲基或氰基甲基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述R1和R2各自独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-COOH、OH、NH2、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH＝CH2、-C≡CH、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3或三氟甲氧基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH＝CH2、-C≡CH、甲氧基、乙氧基、甲氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾峥，黎健豪，李峥，邓新山，刘建余，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：