一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法技术

本发明专利技术公开一种以5

【技术实现步骤摘要】
一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法


[0001]本专利技术涉及N-甲基-5-羟色胺的制备，具体涉及一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法。

技术介绍

[0002]中药蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍(或黑眶蟾蜍)耳后腺和皮肤腺的干燥分泌物。蟾酥注射液目前已用于临床，蟾酥注射液是采用先进的科学工艺从蟾蜍科动物皮肤腺、耳后腺分泌物中提炼，是采用具有生理活性的水溶性吲哚碱衍生物精制而成，蟾酥注射液清热解毒，用于急性、慢性化脓性感染；亦可作为抗肿瘤辅助用药。为了分析蟾酥注射液的化学成分，已有学者对蟾酥水溶性部分进行了化学成分研究。将蟾酥水溶性部分经树脂柱、制备薄层色谱和高效液相色谱分离，再通过理化性质分析和光谱质谱数据解析，确定其内含有蟾毒色胺、蟾毒色胺内盐、5-羟色胺、和N-甲基-5-羟色胺，此类化合物具有很强的生物活性。
[0003]在动物体中发现的N-甲基-5-羟色胺具有高生物活性，但现有技术中未见有高纯度的N-甲基-5-羟色胺被提取制备，以5-羟色胺盐酸盐为底物反应合成N-甲基-5-羟色胺的方法少有报道，因5-羟色胺盐酸盐反应基团为伯胺-NH2，按照经典Eschweiler-clark甲基化反应，伯胺用甲醛和甲酸进行还原甲基化，其中甲酸作为还原剂是氢供体。此法所用试剂廉价易得实验操作简单，但此反应生成仲胺后，会继续与HCOOH/HCHO作用，继而生成叔胺化合物，使得反应不易控制在单甲基取代阶段。专利CN 102219725 B中提到的以5-羟色胺盐酸盐为原料，采用甲醛水溶液和氰基硼氢化钠进行甲基化的方法，得到的N,N-二甲基-5-羟色胺也是伯胺双甲基化产物。
[0004]综上所述，以化学反应合成难以得到成分单一的伯胺单甲基化产物，会同时生成N,N-二甲基-5-羟色胺这种双甲基化的产物，在后处理分离过程中难以得到高纯度的N-甲基-5-羟色胺。因此，提供一种可以制备高纯度N-甲基-5-羟色胺化合物的方法，便于医学研究人员更好的进行药物药理实验，并为其得以产业化生产显得尤为必要。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，使用5-羟色胺盐酸盐为原料，经伯胺甲酰化和还原氢化，以得到高纯度的N-甲基-5-羟色胺化合物，改变生物提取方法中N-甲基-5-羟色胺有效成分含量低，组分复杂的现状。
[0006]本专利技术提供一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，首先采用甲乙酐和5-羟色胺盐酸盐进行甲酰化反应生成伯胺的单甲酰化产物；然后再经氢化铝锂还原制得N-甲基-5-羟色胺。
[0007]进一步地，包括以下步骤：
[0008](1)将5-羟色胺盐酸盐溶于第一有机溶剂中，加入吡啶，搅拌反应得反应液a；
[0009](2)将步骤(1)制得的反应液a降至10℃，滴加甲乙酐溶液，滴加完毕后保持溶液温度10-15℃反应得反应液b；
[0010](3)搅拌条件下向步骤(2)所得反应液b中加入水，然后用二氯甲烷萃取，旋转蒸发所得二氯甲烷相得到含化合物(A)的棕黄色粘稠状物，即为伯胺的单甲酰化产物；反应过程如下：
[0011][0012](4)将步骤(3)所得含化合物(A)的棕黄色粘稠状物置于第二有机溶剂中，搅拌反应得反应液c；
[0013](5)惰性氛围下向步骤(4)所得反应液c中分次加入氢化铝锂，升温至回流，回流反应后降温到0-10℃加水淬灭反应，过滤得滤液；滤液经减压旋蒸得N-甲基-5-羟色胺粗产物；反应过程如下：
[0014][0015](6)使用洗脱剂对步骤(5)所得N-甲基-5-羟色胺粗产物进行硅胶柱层析纯化，收集洗脱液经减压旋蒸，得到化合物(B)N-甲基-5-羟色胺。摩尔收率32.1％-39.8％，HPLC纯度＞98％。
[0016]进一步地，所述步骤(1)中第一有机溶剂为DMF溶剂，第一有机溶剂和5-羟色胺盐酸盐的质量比为32:1-35:1；吡啶与5-羟色胺盐酸盐摩尔比为2.5:1-3.5:1；搅拌反应温度20-25℃，时间10-20min。
[0017]进一步地，所述步骤(2)中甲乙酐溶液与5-羟色胺盐酸盐摩尔比为1.1:1-1.3:1；甲乙酐溶液滴加时间20-30min，滴加过程中保持反应液温度10-15℃；滴加完毕后反应时间1.5-2h。
[0018]进一步地，所述步骤(3)中水与第一有机溶剂的体积比为2:3，二氯甲烷分3-5次萃取，二氯甲烷总量与加入水量体积为3:1；旋转蒸发条件：真空-0.098Mpa，温度30-40℃下减压旋蒸至干。
[0019]进一步地，所述步骤(4)中第二有机溶剂与含化合物(A)的棕黄色粘稠状物的质量比为85:1-90:1；搅拌反应温度20-25℃，时间10-20min；所述第二有机溶剂为四氢呋喃。
[0020]进一步地，所述步骤(5)中，在氮气保护状态下于20-25℃，向反应液c中分次加入氢化铝锂；氢化铝锂与含化合物(A)的棕黄色粘稠状物的质量比为1.11:1-1.48:1，氢化铝锂总加入时间20-30min；升温至回流过程中，升温速率3-5℃/min，回流反应时间4-6h。
[0021]进一步地，所述步骤(5)中，加水淬灭反应包括以下步骤：在搅拌下滴加去离子水猝灭反应，去离子水与氢化铝锂质量比1:1，然后滴加15％氢氧化钠水溶液,15％氢氧化钠水溶液与氢化铝锂质量比1:1，随后再次加入去离子水，去离子水加入量与氢化铝锂质量比3:1，滴加完成保持0-10℃搅拌10-15min，过滤得滤液；减压旋蒸条件：-0.098Mpa，40-50℃蒸干。
[0022]进一步地，所述步骤(6)中，洗脱剂为，体积比，二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝10:1:0.1，减压旋蒸条件：-0.098Mpa，40-50℃蒸干。
[0023]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0024]本专利技术以5-羟色胺盐酸盐为原料，第一步采用甲乙酐进行甲酰化反应，因甲酰胺的活性较低和甲酰基位阻的影响，使5-羟色胺盐酸盐只生成伯胺的单甲酰化产物即化合物(A),然后再经氢化铝锂还原制得高纯度的N-甲基-5-羟色胺化合物，抑制了N,N-二甲基5-羟色胺这种双甲基化产物的生成，并相较于生物提取的方法得到的含N-甲基-5-羟色胺的混合物在产品纯度上更具有优势，可提供单一纯度较高的N-甲基-5-羟色胺用于医学研究，排除提取物中其它成分对研究结果的影响，改变了生物提取方法中N-甲基-5-羟色胺有效成分含量低，组分复杂的现状。
附图说明
[0025]图1为本专利技术实施例1制备的产物的核磁氢谱。
具体实施方式
[0026]下面结合附图进一步说明本专利技术的实施例，该详细说明不应认为是对本专利技术的限制，而应理解为是对本专利技术的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。应理解本专利技术中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本专利技术。另外，对于本专利技术中的数值范围，应理解为还具体公开了该本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，首先采用甲乙酐和5-羟色胺盐酸盐进行甲酰化反应生成伯胺的单甲酰化产物；然后再经氢化铝锂还原制得N-甲基-5-羟色胺。2.根据权利要求1所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将5-羟色胺盐酸盐溶于第一有机溶剂中，加入吡啶，搅拌反应得反应液a；(2)将步骤(1)制得的反应液a降至10℃，滴加甲乙酐溶液，滴加完毕后保持溶液温度10-15℃反应得反应液b；(3)搅拌条件下向步骤(2)所得反应液b中加入水，然后用二氯甲烷萃取，旋转蒸发所得二氯甲烷相得到含化合物(A)的棕黄色粘稠状物，即为伯胺的单甲酰化产物；(4)将步骤(3)所得含化合物(A)的棕黄色粘稠状物置于第二有机溶剂中，搅拌反应得反应液c；(5)惰性氛围下向步骤(4)所得反应液c中分次加入氢化铝锂，升温至回流，回流反应后降温到0-10℃加水淬灭反应，过滤得滤液；滤液经减压旋蒸得N-甲基-5-羟色胺粗产物；(6)使用洗脱剂对步骤(5)所得N-甲基-5-羟色胺粗产物进行硅胶柱层析纯化，收集洗脱液经减压旋蒸，得到化合物(B)N-甲基-5-羟色胺。3.根据权利要求2所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，所述步骤(1)中第一有机溶剂为DMF溶剂，第一有机溶剂和5-羟色胺盐酸盐的质量比为32:1-35:1；吡啶与5-羟色胺盐酸盐摩尔比为2.5:1-3.5:1；搅拌反应温度20-25℃，时间10-20min。4.根据权利要求2所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，所述步骤(2)中甲乙酐溶液与5-羟色胺盐酸盐摩尔比为1.1:1-1.3:1；甲乙酐溶液滴加时间20-30min，滴加过程中保持反应液温度10-15℃；滴加完毕后反应时...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵云现，李迁，田俊波，邢瑞静，贾博硕，赵凯，
申请(专利权)人：保定保利瑞合生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：