用于治疗癌症的PD-1/PD-L1抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的PD

【技术实现步骤摘要】
IV non-small cell lung cancer.Semin Oncol 2014；41:69-92)。
[0011]程序性死亡1(PD-1)受体和PD-1配体1和2(PD-L1、PD-L2)在免疫调节中发挥整体作用。活化的T细胞上表达的PD-1通过经由间质细胞、肿瘤细胞或两者表达的PD-L1和PD-L2活化，引发T细胞死亡和局部免疫抑制(Dong H,Zhu G,Tamada K,Chen L.B7-H1,a third member of the B7 family,co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10secretion.Nat Med 1999；5:1365-69；Freeman GJ,Long AJ,Iwai Y,等人Engagement of the PD-1immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation.J Exp Med 2000；192:1027-34；Dong H,Strome SE,Salomao DR,等人Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis:a potential mechanism of immune evasion.Nat Med 2002；8:793-800.[Erratum,Nat Med 2002；8:1039；Topalian SL,Drake CG,Pardoll DM.Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1)pathway to activate anti-tumor immunity.Curr Opin Immunol 2012；24:207-12)，潜在地提供针对肿瘤发展和生长的免疫耐受环境。相反，在非临床动物模型中，该相互作用的抑制可增强局部T细胞反应并介导抗肿瘤活性(Dong H,Strome SE,Salomao DR,等人Nat Med 2002；8:793-800.[Erratum,Nat Med 2002；8:1039；Iwai Y,Ishida M,Tanaka Y,等人Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade.Proc Natl Acad Sci USA 2002；99:12293-97)。在临床背景中，在患有晚期或转移性实体瘤的患者中，已报导用阻断PD-1-PD-L1相互作用的抗体治疗产生7％至38％的客观反应率，具有可耐受安全性概况(Hamid O,Robert C,Daud A,等人Safety and tumor responses with lambrolizumab(Anti-PD-1)in melanoma.N Engl J Med 2013；369:134-44；Brahmer JR,Tykodi SS,Chow LQ,等人Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer.N Engl J Med 2012；366(26):2455-65；Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,等人Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1antibody in cancer.N Engl J Med 2012；366(26):2443-54；Herbst RS,Soria J-C,Kowanetz M,等人Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients.Nature 2014；515:563-67)。值得注意的是，反应看起来延长，其中大多数患者的持续时间为1年或更长。
[0012]存在相对少的考虑到在NSCLC中的PD-L1表达的研究和患有PD-L1阳性(PD-L1+)肿瘤的患者的比例的估计值广泛地从25％至接近60％变化(Velcheti V,Schalper KA,Carvajal DE,等人Programmed death ligand-1expression in nonsmall cell lung cancer.Lab Invest 2014；94:107-16；Chen YB,Mu CY,Huang JA.Clinical significance of programmed death-1ligand-1expression in patients with non-small cell lung cancer:a 5-year-follow-up study.Tumori 2012；98(6):751-55)；然而，用针对PD-1或PD-L1的抗体来治疗患有NSCLC的未选择的患者群体显示一些临床活性，其中在188个患者中记录到30例反应(Brahmer JR,Tykodi SS,Chow LQ,等人N Engl J Med 2012；366(26):2455-65；Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,等人N Engl J Med 2012；366(26):2443-54；Herbst RS,Soria J-C,Kowanetz M,等人Nature 2014；515:563-67)。
[0013]梅克尔(Merkel)细胞癌
[0014]梅克尔细胞癌是罕见和高度侵袭性皮肤癌，其在大多数情况下由匹兹堡大学的科
Population Fact Sheet 2012)。在美国，基于2007-2011年病例的年龄标准化发病率(ASR)为12.3/100,000个妇女，其代表从基于2000-2009年病例的估计的8.1/100,000的ASR的增加。因为该疾病缺乏在早期阶段可察觉的症状，所以患者通常以晚期疾病呈现。
[0027]5年存活率范围为约30％至50％(SEER Stat Fact Sheet Ovary Cancer 2014)。将紫杉醇添加至基于铂的化疗改善了在患有晚期疾病的患者中的无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)两者。抗血管生成剂(诸如贝伐单抗(bevacizumab)和帕唑帕尼(pazopanib))已显示延长PFS，但不延长OS。
[0028]将PARP抑制剂(例如奥拉帕尼(olaparib))添加至化疗已显示希望，但主要地用于维持背景中。大多数患者经历复发，通常与铂耐药性相关，因此使卵巢癌成为经常致命的疾病，其具有很少批准或有效的治疗选项(Luvero D,等人Ther Adv Med 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的尿路上皮癌的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。2.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的梅克尔细胞癌的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。3.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的间皮瘤的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。4.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的卵巢癌的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。5.PD-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
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