使用抗MUC1＊抗体的诊断方法技术

本申请公开了一种确定采用MUC1*靶向治疗剂治疗患有以MUC1异常表达为特征的癌症或癌症转移的患者的适合性的方法。症转移的患者的适合性的方法。症转移的患者的适合性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗MUC1＊抗体的诊断方法

技术实现思路

[0001]本专利技术涉及诊断癌症和确定采用MUC1*靶向治疗剂治疗以MUC1异常表达为特征的癌症或癌症转移的患者的合适性的方法，包括使诊断或疑似患有癌症的患者的细胞或组织与结合无串联重复域的MUC1形式的抗体接触，其中该抗体与剪切或短截形式的MUC1的特异性结合的存在，以及其中这种结合为异常模式，指示MUC1*靶向治疗适合用于治疗该患者。
[0002]此处，我们将MUC1*定义为MUC1的跨膜剪切产物，其功能是生长因子受体并且没有串联重复序列。然而，MUC1可以被剪切不同位点的不同酶剪切。何种剪切酶剪切MUC1可以是组织特异性的或患者特异性的。MUC1*的胞外结构域的构象可能变化，取决于哪种剪切酶对其剪切。抗MUC1*抗体可以与剪切后残留的跨膜受体的胞外域结合。
[0003]在一方面中，该抗体可以结合MUC1生长因子的一级序列(PSMGFR)、PSMGFR N-10、PSMGFR C-10的肽，或可以结合PSMGFR N-10但不结合PSMGFR C-10，或可以结合PSMGFR C-10但不结合PSMGFR N-10，或可以结合PSMGFR N+20肽如N+20/C-22、N+20/C-41或N+20/C-27肽或N+9/C-9肽。该抗体可以结合具有N端延伸超出PSMGFR序列的序列的肽。该抗体可以结合序列N+20-PSMGFR或N+9-PSMGFR的肽。在本专利技术的一个方面中，使用抗MUC1*抗体或其片段的诊断测试用于筛选患者以确定其从MUC1*靶向治疗中的潜在益处。在本专利技术的一个方面中，用于诊断的抗体和引入治疗的抗体或其片段衍生自相同抗体。诊断抗体和治疗抗体的种类不必是相同的。
[0004]在一个实施例中，(i)使来自诊断或疑似癌症患者的可疑细胞或组织样本(可以是活检)与抗MUC1*抗体接触；(ii)使来自患者或健康供体的正常细胞或组织样本与相同的抗MUC1*抗体接触，该抗体可以是存档的参考样本；(iii)检测抗体结合；(iv)将抗体与可疑样本结合的程度和模式与正常样本比较；(v)确定可疑样本过表达MUC1*或以统一的模式表达MUC1*，而不是局限于顶端边界的表达，表明该患者患有MUC1*阳性癌症；(vi)向患者给予加入抗MUC1*抗体或其片段的治疗剂。
[0005]在本专利技术的另一方面中，抗MUC1*抗体可以附连于成像剂而用于患者中作为全身诊断以确定患者是否患有MUC1*阳性肿瘤，或取决于特异性抗体，患者是否将从包含与显像剂附连的抗体的全部或片段的治疗剂中受益。诊断抗体和治疗性抗体的种类不必是相同的。在骆驼科动物中产生的抗体对于体内诊断分析测试是特别有用的，因为骆驼科动物产生的小单价抗体在人体内的半衰期很短。
[0006]在本专利技术的另一方面中，可以附着于成像剂上的抗MUC1*抗体在外科手术中用于检测或标记癌性组织，因此它们可以在手术期间切除。
[0007]在本专利技术的另一方面中，使用与具有PSMGFR肽的一些或全部序列的肽结合的抗MUC1*抗体或其片段诊断和/或治疗乳腺癌。
[0008]在本专利技术的另一方面中，使用结合至具有一些或全部的PSMGFR肽序列，在N端延伸至多达20个氨基酸的肽的抗MUC1*抗体或其片段诊断和/或治疗胰腺癌。
[0009]在本专利技术的另一方面中，使用结合至具有一些或全部的PSMGFR肽序列，在N端延伸至多达20个氨基酸的肽的抗MUC1*抗体或其片段诊断和/或治疗食道癌。
[0010]在本专利技术的另一方面中，使用结合至具有一些或全部的PSMGFR肽序列，在N端延伸多达20个氨基酸的肽的抗MUC1*抗体或其片段诊断和/或治疗前列腺癌。
[0011]在一方面中，MUC1*靶向治疗可以是癌症免疫疗法。MUC1*靶向治疗剂可以是CAR T、BiTE、ADC(抗体药物偶联物)、双特异性抗体或抗体模拟物。
[0012]MUC1*靶向治疗剂可以是与剪切形式的MUC1结合的抗体，其中剪切形式是在剪切后保留的跨膜受体的胞外结构域。该抗体可以与称为MUC1生长因子的一级序列(PSMGFR)的肽结合，或与在N端延伸超出PSMGFR序列至多达20个氨基酸的肽结合。治疗中使用的抗体可以源自诊断测试中使用的抗体，但不必在同一物种的动物中产生。
[0013]本专利技术的方法可以是体外测试。该测试可以在组织样本、体液样本或血液样本上进行。
[0014]在另一方面中，测试可以是体内测试。成像剂可以附连于抗体。
[0015]在另一方面中，本专利技术可以包括第二抗体，并且步骤可以包括确定第一抗体与第二抗体的量的比率。第一抗体可以结合剪切后保留的跨膜受体的胞外结构域，且第二抗体可以结合MUC1胞外结构域的剪切位点N端的部分，如串联重复序列。
[0016]在另一方面中，关于所有上述方法，非人的、人类的或人源化的抗MUC1*抗体或抗体片段或抗体样蛋白可以特异性地结合
[0017](i)MUC1的PSMGFR区；
[0018](ii)SEQ ID NO：4所示的PSMGFR肽；
[0019](iii)PSMGFR N+20/C-22，具有的氨基酸序列的肽；
[0020](iv)PSMGFR N+12/C-22，具有的氨基酸序列的肽；
[0021](v)PSMGFR N+9/C-30，具有的氨基酸序列的肽；
[0022](vi)PSMGFR N+20/C-41，具有的氨基酸序列的肽；
[0023](vii)PSMGFR N+20/C-27，具有的氨基酸序列的肽；或
[0024](viii)PSMGFR N+9/C-9，具有的氨基酸序列的肽。
[0025]与剪切后保留的跨膜受体的胞外域结合的抗体可以是与PSMGFR N+20/C-27反应性的SDIX SRY多克隆抗体、MNC2单克隆抗体、MNE6单克隆抗体或单克隆抗体1E4，29H1，31A1，32C1和45C11；与PSMGFR N+9/C-9反应性的17H6、39H5、3C5、8A9；与PSMGFR反应性的18G12、20A10、25E6、28F9和18B4，以及也与PSMGFR反应性的MNC2和MNE6。这些抗体可以是人类的、人源化的、鼠的、骆驼科的、美洲驼的、羊驼的、骆驼的、兔的、山羊的、仓鼠或其他非人
物种的。
[0026]通过以下对本专利技术的描述、所附的附图和所附的权利要求书，将更充分地理解本专利技术的这些和其他目的。
附图说明
[0027]通过以下给出的详细描述和附图，将更全面地理解本专利技术，且附图仅是为了举例说明而提供，因此不构成对本专利技术的限制。
[0028]图1A-1D显示了根据Allred评分系统的乳腺癌组织阵列的相邻连续切片的照片和病理学家评分的图形表示。病理学家评分为0-3，其中0表示未染色，且3是最大染色。图表也用颜色编码，其中病理学家评分为零是黑色，1是黄色，2是橙色，而3是红色。用识别全长MUC1的抗体探测时评分为零而用识别MUC1*的抗体探测时呈阳性的组织着色为绿色本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗体或抗体片段，其具有衍生自与具有以下序列的肽结合的抗体序列的序列：(i)MUC1的PSMGFR区；(ii)SEQ ID NO：4所示的PSMGFR肽；(iii)PSMGFR N+20/C-22，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRY(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列的肽；(iv)PSMGFR N+12/C-22，具有SVVVQLTLAFREGTIN VHD VETQFN Q YKTE A AS RY(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列的肽；(v)PSMGFR N+9/C-30，具有VQLTLAFREGTINVHDVETQFNQY(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列的肽；(vi)PSMGFR N+20/C-41，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTIN(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列的肽；(vii)PSMGFR N+20/C-27，具有SNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTE(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列的肽；或(viii)PSMGFR N+9/C-9，具有VQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVP(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列的肽。2.一种抗体或抗体片段，具有衍生自以下序列的序列：18B4、18G12、20A10、25E6、28F9、1E4、29H1、31A1、32C1、45C11、3C5、8A9、17H6、39H5。3.一种抗体或抗体片段，含有以下的CDR：18B4、18G12、20A10、25E6、28F9、1E4、29H1、31A1、32C1、45C11、3C5、8A9、17H6、39H5。4.一种抗体或抗体片段，具有衍生自以下序列的序列：MNC2或MNE6。5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体，其连接成像剂、染料、荧光体、生色剂或任何其他使所述抗体光学、视觉、电或放射性可检测的实体。6.根据前述权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中，所述抗体是人的、人源化的、非人的、兔的、山羊的、驴的、鼠的、啮齿动物的、骆驼科的、美洲驼的或羊驼的。7.一种诊断癌症的方法，包括使生物学样品与权利要求5所述的抗体或抗体片段接触。8.根据权利要求7所述的方法，其中，诊断测试在体外进行。9.根据权利要求7所述的方法，其中，诊断测试在体内进行。10.根据权利要求7所述的方法，其中，诊断测试对可以是一个或多个细胞或组织的样品进行，包括以下步骤：使所述样品与一种或多种抗MUC1*抗体接触；检测所述抗体的存在；将与所述样品结合的抗体的量或模式与结合正常样品的抗体的量或模式比较；和确定与患者样品结合的抗体量大于与正常样品结合的抗体量，或结合模式不限于顶端边界，以及推断患者患有MUC1*阳性癌症。11.一种确定采用MUC1*靶向治疗剂治疗以MUC1异常表达为特征的癌症或癌症转移患者的适合性的方法，所述方法包括使诊断或疑似患有癌症的患者的细胞或组织与一种与受切形式的MUC1结合的抗体接触，其中所述抗体与受切形式的MUC1的特异性结合的存在指示MUC1*靶向治疗剂适合用于治疗所述患者。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述抗体是具有衍生自与具有以下序列的肽结合的抗体序列的序列的抗体或抗体片段：(i)MUC1的PSMGFR...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛西娅，
申请(专利权)人：米纳瓦生物技术公司，
类型：发明
国别省市：