化药抗性癌症的组合治疗制造技术

尤其提供了用于治疗化药抗性癌症(乳腺癌)的组合物和方法。该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的化学治疗剂和ROR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化药抗性癌症的组合治疗
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年3月9日提交的美国临时申请号62/641,035的优先权，所述美国临时申请在此整体且为了所有目的引入作为参考。
[0003]作为ASCII文件提交的“序列表”、表或计算机程序列表附录的引用
[0004]于2019年3月8日创建，3,371字节，机器格式IBM-PC，MS-Windows操作系统，文件048537-605001WO_SEQUENCE_LISTING_ST25.TXT中写入的序列表，在此引入作为参考。
[0005]关于联邦资助的研究与开发的专利技术权利声明
[0006]本专利技术在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号 CA081534下，由政府支持完成。政府拥有本专利技术的某些权利。

技术介绍

[0007]化学疗法和内分泌疗法的进展已降低了乳腺癌死亡率，但仍有20％的患者复发，且最终死于这种疾病。(Early Breast Cancer Trialists'Collaborative等人，2012)一种解释这种假设的模型认为存在癌症干细胞(CSC)，所述癌症干细胞对化学疗法是相对抗性的，具有自我更新能力，可以重构肿瘤，并且可以扩散到远处部位。(Brooks等人， 2015；Wahl和Spike，2017)。如果是这样，则同样靶向CSC的疗法可能改善治疗结果和患者存活。
[0008]研究已鉴定了将CSC与其它癌细胞区分开的特征。CSC具有形成非粘附细胞球状体和植入免疫缺陷小鼠的独特能力。(Al-Hajj等人，2003；Creighton等人，2009)此类细胞具有反映了其相对高的自我更新能力和/或药物抗性的基因表达标记。(Creighton 等人，2009)值得注意的是Hippo-YAP途径的活化，所述Hippo-YAP途径诱导促成自我更新、对化学疗法的抗性和/或转移潜力的遗传改变。(Chan等人，2008；Cordenonsi 等人，2011；Maugeri-Sacca和De Maria，2016；Moroishi等人，2015)
[0009]CSC的另一个显著特点在于B淋巴瘤-Mo-MLV插入区1同源物(BMI1)的增强表达；高水平的BMI1与具有基底样表型的乳腺癌有关，所述基底样表型与患者存活不良有关。(Wang等人，2012)BMI1可能促进CSC自我更新和启动肿瘤的能力(Kreso 等人，2014；Paranjape等人，2014；Wu等人，2011)。此外，BMI1可以增强编码ATP 结合盒(ABC)转运蛋白的基因表达，所述转运蛋白增强对化学疗法的抗性。(Su等人，2015；Wu等人，2011)
[0010]乳腺CSC还具有将其与其它赘生性细胞区分开的表型特点。CSC具有醛脱氢酶1 (ALDH1)的独特表达，并且一般表达与低水平的CD24(CD24
Low
)或CD47结合的 CD2、CD49f、CD133和/或CD44。(Al-Hajj等人，2003；Ginestier等人，2007；Kaur 等人，2016)。然而，此类CSC有关的表面蛋白并不限于赘生性细胞。一个例外是ROR1，一类I型孤儿受体酪氨酸激酶样，其由许多癌症表达，但不由正常的产后组织表达。 (Zhang等人，2012b)具有高水平的ROR1+细胞的乳腺癌趋于分化不良，并且表达与上皮间质转变(EMT)有关的标记物。(Cui等人，2013)ROR1的高水平表达与三阴性乳腺癌患者治疗后相对较短的无疾病存活或总体存活有关。(Zhang等人，2012a； Chien等人，2016)相反，沉默ROR1减弱与EMT有关的基因表达，并且削弱癌细胞的体外迁移/侵袭和体内转移，揭示了ROR1以及与CSC有关的特点和/或预
后不良之间的关系(Cui等人，2013)
[0011]先前研究显示了ROR1是Wnt5a的受体，(Fukuda等人，2008)其可以在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中诱导非经典的Wnt信号传导，导致Rho-GTP酶的活化以及增强的肿瘤细胞增殖和生存。(Yu等人，2015)相对于非赘生性乳腺组织，Rho蛋白，包括RhoA、Rac1和cdc42，在乳腺癌中以高水平表达。(Fritz等人，1999)Rho GTP 酶的活化可以促成肿瘤发生，并且增强对化学疗法的抗性。(Hein等人，2016)此外， Wnt诱导的Rho-GTP酶活化可以促进HEK293A细胞中的YAP/TAZ活化。(Park等人， 2015)然而，尚不清楚ROR1的异常表达是否促成乳腺癌细胞中的Rho-GTP酶信号传导的活化、YAP/TAZ活化或BMI1，或者ROR1依赖性信号传导是否增强药物抗性和/ 或肿瘤细胞的自我更新。
[0012]此处提供的是本领域中的这些问题及其它问题的解决方案。

技术实现思路

[0013]在一个方面，提供的是治疗有此需要的受试者中的化药抗性癌症的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的化学治疗剂、以及治疗有效量的酪氨酸激酶样孤儿受体1 (ROR-1)拮抗剂，从而治疗受试者中的化药抗性癌症。
[0014]在一个方面，提供的是治疗有此需要的受试者中的乳腺癌的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的化学治疗剂、以及治疗有效量的酪氨酸激酶样孤儿受体1 (ROR-1)拮抗剂，从而治疗受试者中的化药抗性乳腺癌。
[0015]在一个方面，提供的是药物组合物，其包括(i)选自植物生物碱、抗肿瘤抗生素和拓扑异构酶抑制剂的化学治疗剂，(ii)ROR-1拮抗剂和(iii)药学上可接受的赋形剂。
[0016]在一个方面，提供的是药物组合物，其包括(i)选自植物生物碱、抗肿瘤抗生素和拓扑异构酶抑制剂的化学治疗剂，(ii)抗ROR-1抗体和(iii)药学上可接受的赋形剂，其中所述化学治疗剂和抗ROR-1抗体以组合的协同量存在，其中所述组合的协同量有效治疗有此需要的受试者中的乳腺癌。
附图说明
[0017]图1A-1G.该图显示了相对于来自GSE87455数据集中的在疗法之前的患者的 ROR1Low肿瘤(N＝61)，在ROR1Hi肿瘤(N＝61)上，在化学疗法之前和之后，ROR1 以及与CSC有关的基因的表达(图1A)，Rac1/RhoA/cdc42信号传导途径、Hippo-YAP 靶基因和BMI1靶基因的富集图。(图1B)，在化学疗法之前(“前”)或匹配的化学疗法之后(“后”)的乳腺癌患者样品(后，前，N＝57)中的ROR1或ALDH1A1表达水平。线指示了在治疗前亚组相对于治疗后亚组中的中值基因表达水平。(图1C)，相对于GSE87455数据集中匹配的治疗前样品(N＝57)，在治疗后样品(N＝57)上，由Rac1/RhoA/cdc42信号传导活化的基因的富集图。(图1D)，使用由未接受过治疗的患者的乳腺癌组织制备的裂解产物，关于如右侧上指示的蛋白质的免疫印迹分析。关于β-肌动蛋白的探测充当蛋白质上样对照。在每个泳道下方的数字代表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有此需要的受试者中的化药抗性癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化学治疗剂、以及治疗有效量的酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR-1)拮抗剂，从而治疗所述受试者中的化药抗性癌症。2.权利要求1的方法，其包括在所述施用之前，检测所述受试者中的ROR-1水平。3.权利要求2的方法，其中所述受试者正在接受或已接受化学疗法。4.权利要求3的方法，其中所述化药抗性癌症是化药抗性乳腺癌。5.权利要求4的方法，其进一步包括在所述施用之前，选择相对于标准对照表达增加水平的ROR-1的受试者。6.权利要求5的方法，其中所述化学治疗剂是植物生物碱、抗肿瘤抗生素或拓扑异构酶抑制剂。7.权利要求6的方法，其中所述化学治疗剂是紫杉醇或多西他赛。8.权利要求6的方法，其中所述化学治疗剂是多柔比星或表柔比星。9.权利要求1的方法，其中所述ROR-1拮抗剂是抗体或小分子。10.权利要求9的方法，其中所述ROR-1拮抗剂是抗ROR-1抗体。11.权利要求10的方法，其中所述抗体包含人源化重链可变区和人源化轻链可变区，其中所述人源化重链可变区包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中所示的序列；和其中所述人源化轻链可变区包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6中所示的序列。12.权利要求10的方法，其中所述抗体是西妥珠单抗。13.权利要求10的方法，其中所述抗体包含人源化重链可变区和人源化轻链可变区，其中所述人源化重链可变区包含SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8和SEQ ID NO：9中所示的序列；和其中所述人源化轻链可变区包含SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11和SEQ ID NO：12中所示的序列。14.权利要求1的方法，其中所述化学治疗剂和所述ROR-1拮抗剂以组合的协同量施用。15.权利要求1的方法，其中所述化学治疗剂和所述ROR-1拮抗剂同时或序贯施用。16.权利要求1的方法，其中所述ROR-1拮抗剂在第一时间点施用，而所述化学治疗剂在第二时间点施用，其中所述第一时间点先于所述第二时间点。17.权利要求1的方法，其中所述化学治疗剂和所述ROR-1拮抗剂在施用之前进行混合。18.权利要求1的方法，其中所述化学治疗剂是紫杉醇。19.权利要求18的方法，其中所述化学治疗剂以约5mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg或15mg/kg的量施用。20.权利要求19的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：