抗HER2抗体制造技术

本发明专利技术涉及抗HER2单克隆抗体和包含抗HER2抗原结合域的嵌合抗原受体。具体地说，公开的抗体能诱导表达HER2的细胞凋亡。本发明专利技术还涉及包含所述抗体的药物组合物及其治疗癌症的用途。的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗HER2抗体
[0001]本申请要求于2018年2月13日提交的SG10201801219V的优先权，其内容和元素出于所有目的通过引用并入本文。
专利

[0002]本专利技术涉及与HER2蛋白结合的抗体。
[0003]专利技术背景
[0004]乳腺癌是女性最常见的癌症死亡原因，全球每年有40万多人死于乳腺癌。在新加坡，它是女性中最常见的癌症；从2007年至2011年，该疾病影响了新加坡的8,000多名妇女，约占新加坡女性癌症病例的30％，并且是新加坡女性癌症死亡的主要原因(新加坡癌症注册，中期年度注册报告，新加坡癌症发病率趋势)。
[0005]通过引入针对表皮生长因子受体2(HER2/HER-2)阳性癌症(即约20-30％的乳腺癌和最具侵略性的类型)的单克隆抗体曲妥珠单抗已经达到了乳腺癌治疗的转折点。HER2是表皮生长因子受体家族的成员，该家族包括表皮生长因子受体(EGFR/HER1)、HER3和HER4。这些受体酪氨酸激酶的同二聚体或异二聚体导致细胞内结构域残基的磷酸化，从而触发包括RAS/Raf和Akt途径的下游信号级联。已知HER2的二聚化导致细胞存活率，增殖和对凋亡的抵抗力增加。
[0006]曲妥珠单抗是一种人源化抗体，于1998年被FDA批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。曲妥珠单抗与HER2的IV结构域结合，尽管仍不清楚抗体的作用机理，但已观察到多种作用，包括细胞周期阻滞、免疫介导的细胞溶解和血管生成抑制。但是，曲妥珠单抗治疗的应答率仍然很低，为15％至30％。虽然将曲妥珠单抗与化学疗法联合使用可延长应答时间，但大多数应答者会在一年内产生耐药性。
[0007]耐药性的机制已被深入研究，但尚未得到临床验证。耐药的可能原因包括曲妥珠单抗结合减少，例如与HER2结合时MUC4糖蛋白掩盖曲妥珠单抗结合位点，通过替代的不依赖HER22的途径(例如胰岛素样生长因子-I受体(IGF-IR))作信号传导，以及下游信号分子(例如PTEN和PI3K)发生突变导致HER2信号持续传导。
[0008]此外，有证据表明HER3/HER2异二聚体在乳腺癌的发展中具有重要作用，而曲妥珠单抗不能抑制这种异二聚体的形成可能是治疗耐药性的一个重要因素。
[0009]为了解决这个问题，研发了第二代HER2人源化单克隆抗体帕妥珠单抗它与HER2结构域II结合，后者是一个阻碍受体二聚化的表位。III期临床研究比较了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和抗有丝分裂药物多西他赛在HER2阳性患者中的使用，该新方案显著改善了患者的总生存期，促使FDA在2012年批准了该组合用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗。
[0010]HER2相关癌症的流行和对当前疗法产生耐药性的高风险凸显了开发治疗此类癌症的新疗法的重要性。

技术实现思路

[0011]本专利技术涉及与HER2结合的抗体或抗原结合片段。还公开了重链和轻链多肽。抗体、抗原结合片段和多肽可以以分离和/或纯化的形式提供，并且可以配制成适合用于研究、治疗和诊断的组合物。
[0012]在本专利技术的一个方面，提供了一种抗体或抗原结合片段，该抗体或抗原结合片段的氨基酸序列可以包含氨基酸序列i)至iii)或氨基酸序列iv至vi)，或优选氨基酸序列i)至vi)：
[0013]i)LC-CDR1：GLSSGSVSTX1X2YX3S(SEQ ID NO：9)；
[0014]ii)LC-CDR2：X4TNX5RSS(SEQ ID NO：10)；
[0015]iii)LC-CDR3：X6LYX7GX8GIX9V(SEQ ID NO：11)；
[0016]iv)HC-CDR1：X
10
X
11
X
12
X
13
X
14
X
15
X
16
(SEQ ID NO：12)；
[0017]v)HC-CDR2：X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
X
22
GX
23
TX
24
YX
25
X
26
X
27
X
28
X
29
X
30
(SEQ ID NO：13)；
[0018]vi)HC-CDR3：X
31
X
32
X
33
X
34
X
35
SX
36
X
37
YX
38
X
39
X
40
X
41
X
42
X
43
(SEQ ID NO：14)；
[0019]或其变体，其中一个或多个氨基酸序列(i)至(vi)中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸替换，其中X1＝G或S；X2＝H或Y；X3＝A或P；X4＝N，S或T；X5＝T，S或I；X6＝V或M；X7＝V或M；X8＝D或S；X9＝W或S；X
10
＝S或缺失；X
11
＝S或缺失；X
12
＝S或G；X
13
＝Y或N；X
14
＝Y或W；X
15
＝I或W；X
16
＝H，G或S；X
17
＝I或缺失；X
18
＝I，S或E；X
19
＝N或I；X
20
＝P，Y或N；X
21
＝G，Y或H；X
22
＝N或S；X
23
＝D或S；X
24
＝N或Y；X
25
＝A或N；X
26
＝Q或P，X
27
＝R或S，X
28
＝F或L；X
29
＝Q或K；X
30
＝G或S；X
31
＝E或缺失；X
32
＝I，Y或M；X
33
＝A或G；X
34
＝S，P，I或A，X
35
＝Y，D或N；X
36
＝G或S；X
37
＝G或S；X
38
＝L或缺失；X
39
＝V或Y；X
40
＝A，D或G；X
41
＝F，M或Y；X
42
＝D或缺失；X
43
＝I，V或缺失。
[0020]在一些实施方式中，LC-CDR1是GLSSGSVSTGHYAS(SEQ ID NO：15)，GLSSGSVSTGYYPS(SEQ ID NO：21)或GLSSGSVSTSYYPS(SEQ ID NO：27)之一。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种任选分离的能够结合HER2的抗体或抗原结合片段，其具有氨基酸序列i)至iii)或氨基酸序列iv)至vi)，或优选地氨基酸序列i到vi)：i)LC-CDR1：GLSSGSVSTX1X2YX3S(SEQ ID NO：9)；ii)LC-CDR2：X4TNX5RSS(SEQ ID NO：10)；iii)LC-CDR3：X6LYX7GX8GIX9V(SEQ ID NO：11)；iv)HC-CDR1：X
10
X
11
X
12
X
13
X
14
X
15
X
16
(SEQ ID NO：12)；v)HC-CDR2：X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
X
22
GX
23
TX
24
YX
25
X
26
X
27
X
28
X
29
X
30
(SEQ ID NO：13)；vi)HC-CDR3：X
31
X
32
X
33
X
34
X
35
SX
36
X
37
YX
38
X
39
X
40
X
41
X
42
X
43
(SEQ ID NO：14)；或其变体，其中(i)至(vi)的一个或多个序列中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸替换，其中X1＝G或S；X2＝H或Y；X3＝A或P；X4＝N，S或T；X5＝T，S或I；X6＝V或M；X7＝V或M；X8＝D或S；X9＝W或S；X
10
＝S或不存在；X
11
＝S或不存在；X
12
＝S或G；X
13
＝Y或N；X
14
＝Y或W；X
15
＝I或W；X
16
＝H，G或S；X
17
＝I或缺失；X
18
＝I，S或E；X
19
＝N或I；X
20
＝P，Y或N；X
21
＝G，Y或H；X
22
＝N或S；X
23
＝D或S；X
24
＝N或Y；X
25
＝A或N；X
26
＝Q或P，X
27
＝R或S，X
28
＝F或L；X
29
＝Q或K；X
30
＝G或S；X
31
＝E或缺失；X
32
＝I，Y或M；X
33
＝A或G；X
34
＝S、P、I或A，X
35
＝Y，D或N；X
36
＝G或S；X
37
＝G或S；X
38
＝L或缺失；X
39
＝V或Y；X
40
＝A，D或G；X
41
＝F、M或Y；X
42
＝D或缺失；X
43
＝I、V或缺失。2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中LC-CDR1是GLSSGSVSTGHYAS(SEQ ID NO：15)，GLSSGSVSTGYYPS(SEQ ID NO：21)或GLSSGSVSTSYYPS(SEQ ID NO：27)之一。3.根据权利要求1或2所述的抗体或抗原结合片段，其中，LC-CDR2是NTNTRSS(SEQ ID NO：16)，STNSRSS(SEQ ID NO：22)，TNNIRSS(SEQ ID NO：28)或STNTRSS(SEQ ID NO：33)之一。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中，LC-CDR3是VLYVGDGIWV(SEQ ID NO：17)，VLYMGSGISV(SEQ ID NO：23)，MLYMGSGIWV(SEQ ID NO：29)或VLYMGSGIWV(SEQ ID NO：34)之一。5.权利要求1至4中任一项的抗体或抗原结合片段，其中HC-CDR1是SYYIH(SEQ ID NO：18)，SSSYYWG(SEQ ID NO：24)，GYYWS(SEQ ID NO：30)或SSNWWS(SEQ ID NO：35)之一。6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中HC-CDR2是IINPGNGDTNYAQRFQG(SEQ ID NO：19)，SIYYSGSTYYNPSLKS(SEQ ID NO：25)，EINHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO：31)，或EIYHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID No：36)之一。7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中HC-CDR3是EIASYSGSYYDY(SEQ ID NO：20)，YAPDSSGYLVAFDI(SEQ ID NO：26)，MGINSGGYLYGMDV(SEQ ID NO：32)，或MGANSGGYLYGMDV(SEQ ID No：37)之一。8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其具有至少一个包含以下CDR的轻链可变区：LC-CDR1：GLSSGSVSTX1X2YX3S(SEQ ID NO：9)；LC-CDR2：X4TNX5RSS(SEQ ID NO：10)；LC-CDR3：X6LYX7GX8GIX9V(SEQ ID NO：11)；其中X1＝G或S；X2＝H或Y；X3＝A或P；X4＝N，S或T；X5＝T，S或I；X6＝V或M；X7＝V或M；X8＝D或S；X9＝W或S。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其具有至少一个包含以下CDR的轻链可变区：LC-CDR1：GLSSGSVSTGHYAS(SEQ ID NO：15)LC-CDR2：NTNTRSS(SEQ ID NO：16)LC-CDR3：VLYVGDGIWV(SEQ ID NO：17)。10.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其具有至少一个包含以下CDR的轻链可变区：LC-CDR1：GLSSGSVSTGYYPS(SEQ ID NO：21)LC-CDR2：STNSRSS(SEQ ID NO：22)LC-CDR3：VLYMGSGISV(SEQ ID NO：23)。11.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其具有至少一个包含以下CDR的轻链可变区：LC-CDR1：GLSSGSVSTSYYPS(SEQ ID NO：27)LC-CDR2：TTNIRSS(SEQ ID NO：28)LC-CDR3：MLYMGSGIWV(SEQ ID NO：29)。12.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其具有至少一个包含以下CDR的轻链可变区：LC-CDR1：GLSSGSVSTSYYPS(SEQ ID NO：27)LC-CDR2：STNTRSS(SEQ ID NO：33)LC-CDR3：VLYMGSGIWV(SEQ ID NO：34)。13.根据权利要求1至12中任一项的抗体或抗原结合片段，其具有至少一个包含以下CDR的重链可变区：HC-CDR1：X
10
X
11
X
12
X
13
X
14
X
15
X
16
(SEQ ID NO：12)；HC-CDR2：X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
X
22
GX
23
TX
24
YX
25
X
26
X
27
X
28
X
29
X
30
(SEQ ID NO：13)；HC-CDR3：X
31
X
32
X
33
X
34
X
35
SX
36
X
37
YX
38
X
39
X
40
X
41
X
42
X
43
(SEQ ID NO：14)；其中X
10
＝S或缺失；X
11
＝S或缺失；X
12
＝S或G；X
13
＝Y或N；X
14
＝Y或W；X
15
＝I或W；X
16
＝H，G或S；X
17
＝I或缺失；X
18
＝I，S或E；X
19
＝N或I；X
20
＝P，Y或N；X
21
＝G，Y或H；X
22
＝N或S；X
23
＝D或S；X
24
＝N或Y；X
25
＝A或N；X
26
＝Q或P，X
27
＝R或S，X
28
＝F或L；X
29
＝Q或K；X
30
＝G或S；X
31
＝E或缺失；X
32
＝I，Y或M；X
33
＝A或G；X
34
＝S，P，I或A，X
35
＝Y，D或N；X
36
＝G或S；X
37
＝G或S；X
38
＝L或缺失；X
39
＝V或Y；X
40
＝A，D或G；X
41
＝F，M或Y；X
42
＝D或缺失；X
43
＝I，V或缺失。14.根据权利要求1至13中任一项的抗体或抗原结合片段，具有至少一个包含以下CDR的重链可变区：HC-CDR1：SYYIH(SEQ ID NO：18)HC-CDR2：IINPGNGDTNYAQRFQG(SEQ ID NO：19)HC-CDR3：EIASYSGSYYDY(SEQ ID NO：20)。15.根据权利要求1至13中任一项的抗体或抗原结合片段，具有至少一个包含以下CDR的重链可变区：HC-CDR1：SSSYYWG(SEQ ID NO：24)HC-CDR2：SIYYSGSTYYNPSLKS(SEQ ID NO：25)
HC-CDR3：YAPDSSGYLVAFDI(SEQ ID NO：26)。16.根据权利要求1至13中任一项的抗体或抗原结合片段，具有至少一个包含以下CDR的重链可变区：HC-CDR1：GYYWS(SEQ ID NO：30)HC-CDR2：EINHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO：31)HC-CDR3：MGINSGGYLYGMDV(SEQ ID NO：32)。17.根据权利要求1至13中任一项的抗体或抗原结合片段，具有至少一个包含以下CDR的重链可变区：HC-CDR1：SSNWWS(SEQ ID NO：35)HC-CDR2：EIYHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO：36)HC-CDR3：MGANSGGYLYGMDV(SEQ ID NO：37)。18.根据权利要求1至17中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其与人、猕猴或鼠HER2特异性结合。19.根据权利要求1至18中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其通过凋亡诱导细胞死亡。20.一种分离的轻链可变区多肽，其包含以下CDR：LC-CDR1：GLSSGSVSTX1X2YX3S(SEQ ID NO：9)LC-CDR2：X4TNX5RSS(SEQ ID NO：10)LC-CDR3：X6LYX7GX8GIX9V(SEQ ID NO：11)；其中X1＝G或S；X2＝H或Y；X3＝A或P；X4＝N，S或T；X5＝T，S或I；X6＝V或M；X7＝V或M；X8＝D或S；X9＝W或S。21.根据权利要求20所述的分离的轻链可变区多肽，其中LC-CDR1是GLSSGSVSTGHYAS(SEQ ID NO：15)，GLSSGSVSTGYYPS(SEQ ID NO：21)或GLSSGSVSTSYYPS(SEQ ID NO：27)之一。22.根据权利要求20或21所述的分离的轻链可变区多肽，其中LC-CDR2是NTNTRSS(SEQ ID NO：16)，STNSRSS(SEQ ID NO：22)，TTNIRSS(SEQ ID NO：28)或STNTRSS(SEQ ID No：33)之一。23.根据权利要求20至22中任一项所述的分离的轻链可变区多肽，其中LC-CDR3是VLYVGDGIWV(SEQ ID NO：17)，VLYMGSGISV(SEQ ID NO：23)，MLYMGSGIWV(SEQ ID NO：29)或VLYMGSGIWV(SEQ ID NO：34)之一。24.一种分离的轻链可变区多肽，其包含与轻链序列SEQ ID NO：1、2、3或4(图1A至1D)具有至少85％的序列同一性的氨基酸序列。25.一种分离的重链可变区多肽，其包含以下CDR：HC-CDR1：X
10
X
11
X
12
X
13
X
14
X
15
X
16
(SEQ ID NO：12)；HC-CDR2：X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
X
22
GX
23
TX
24
YX
25
X
26
X
27
X
28
X
29
X
30
(SEQ ID NO：13)；HC-CDR3：X
31
X
32
X
33
X
34
X
35
SX
36
X
37
YX
38
X
39
X
40
X
41
X
42
X
43
(SEQ ID NO：14)；其中X
10
＝S或缺失；X
11
＝S或缺失；X
12
＝S或G；X
13
＝Y或N；X
14
＝Y或W；X
15
＝I或W；X
16
＝H，G或S；X
17
＝I或缺失；X
18
＝I，S或E；X
19
＝N或I；X
20
＝P，Y或N；X
21
＝G，Y或H；X
22
＝N或S；X
23
＝D或S；X
24
＝N或Y；X
25
＝A或N；X
26
＝Q或P，X
27
＝R或S，X
28
＝F或L；X
29
＝Q或K；X
30
＝G或S；X
31
＝E或缺
失；X
32
＝I，Y或M；X
33
＝A或G；X
34
＝S，P，I或A，X
35
＝Y，D或N；X
36
＝G或S；X
37
＝G或S；X
38
＝L或缺失；X
39
＝V或Y；X
40
＝A，D或G；X
41
＝F，M或Y；X
42
＝D或缺失；X
43
＝I，V或缺失。26.根据权利要求25所述的分离的重链可变区多肽，其中HC-CDR1是SYYIH(SEQ ID NO：18)，SSSYYWG(SEQ ID NO：24)，GYYWS(SEQ ID NO：30)或SSNWWS(SEQ ID NO：35)之一。27.根据权利要求25或26所述的分离的重链可变区多肽，其中HC-CDR2是IINPGNGDTNYAQRFQG(SEQ ID NO：19)，SIYYSGSTYYNPSLKS(SEQ ID NO：25)，EINHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO：31)或EIYHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO：36)之一。28.根据权利要求25至27中任一项所述的分离的重链可变区多肽，其中HC-CDR3是EIASYSGSYYDY(SEQ ID NO：20)，YAPDSSGYLVAFDI(SEQ ID NO：26)，MGINSGGYLYGMDV(SEQ ID NO：32)或MGANSGGYLYGMDV(SEQ ID NO：37)之一。29.一种分离的重链可变区多肽，其包含与SEQ ID NO：5、6、7或8的重链序列(图2A至2D)具有至少85％的序列同一性的氨基酸序列。30.一种能够结合HER2的抗体或抗原结合片段，其包含重链和轻链可变区序列，其中：轻链包含LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，分别与以下序列具有至少85％的整体序列同一性：LC-CDR1：GLSSGSVSTX1X2YX3S(SEQ ID NO：9)、GLSSGSVSTGHYAS(SEQ ID NO：15)、GLSSGSVSTGYYPS(SEQ ID NO：21)或GLSSGSVSTSYYPS(SEQ ID NO：27)之一，LC-CDR2：X4TNX5RSS(SEQ ID NO：10)、NTNTRSS(SEQ ID NO：16)、STNSRSS(SEQ ID NO：22)、TTNIRSS(SEQ ID NO：28)或STNTRSS(SEQ ID NO：33)之一，和LC-CDR3：X6LYX7GX8GIX9V(SEQ ID NO：11)、VLYVGDGIWV(SEQ ID NO：17)、VLYMGSGISV(SEQ ID NO:23)、MLYMGSGIWV(SEQ ID NO：29)或VLYMGSGIWV(SEQ ID NO：34)之一，其中X1＝G或S；X2＝H或Y；X3＝A或P；X4＝N，S或T；X5＝T，S或I；X6＝V或M；X7＝V或M；X8＝D或S；X9＝W或S，并且重链包含HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，分别与以下序列具有至少85％的整体序列同一性：HC-CDR1：X
10
X
11
X
12
X
13
X
14
X
15
X
16
(SEQ ID NO：12)、SYYIH(SEQ ID NO：18)、SSSYYWG(SEQ ID NO：24)、GYYWS(SEQ ID NO：30)或SSNWWS(SEQ ID NO：35)之一，HC-CDR2：X
17
X
18
X
19
X
20
X
21
X
22
GX
23
TX
24
YX
25
X
26
X
27
X
28
X
29
X
30
(SEQ ID NO:13)、IINPGNGDTNYAQRFQG(SEQ ID NO:19)、SIYYSGSTYYNPSLKS(SEQ ID NO：25)、EINHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO：31)或EIYHSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO：36)之一，和HC-CDR3：X
31
X
32
X
33
X
34
X
35
SX
36
X
37
YX
38
X
39
X
40
X
41
X
42
X
43
(SEQ ID NO：14)、EIASYSGSYYDY(SEQ ID NO：20)、YAPDSSGYLVAFDI(SEQ ID NO：26)、MGINSGGYLYGMDV(SEQ ID NO：32)或MGANSGGYLYGMDV(SEQ ID NO：37)之一，其中X
10
＝S或缺失；X
11
＝S或缺失；X
12
＝S或G；X
13
＝Y或N；X
14
＝Y或W；X
15
＝I或W；X
16
＝H，G或S；X
17
＝I或缺失；X
18
＝I，S或E；X
19
＝N或I；X
20
＝P，Y或N；X
21
＝G，Y或H；X
22
＝N或S；X
23
＝D或S；X
24
＝N或Y；X
25
＝A或N；X
26
＝Q或P，X
27
＝R或S，X
28
＝F或L；X
29
＝Q或K；X
30
＝G或S；X
31
＝E或缺失；X
32
＝I，Y或M；X
33
＝A或G；X
34
＝S，P，I或A，X
35
＝Y，D或N；X
36
＝G或S；X
37
＝G或S；X
38
＝L或缺失；X
39
＝V或Y；X
40
＝A，D或G；X
41
＝F，M或Y；X
42
＝D或缺失；X
43
＝I，V或缺失。31.一种任选地分离的能够结合HER2的抗体或抗原结合片段，其包含重链和轻链可变区序列，其中：所述轻链序列与SEQ ID NO：1、2、3或4的轻链序列具有至少85％的序列同一性(图1A至1D)，以及；
NO：198)，AISSNGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO：206)，VISYDESNKYYADSVKG(SEQ ID NO：220)，FISYDGTNKYYADSVKG(SEQ ID NO：235)，SIYYSGSTYYNPSLKS(SEQ ID NO：25)，VIWYDGSNKYYADSVKG(SEQ ID NO：264)，SISSSSSYIYYADSVKG(SEQ ID NO：273)，WVSAYNGDTNYAQKFQG(SEQ ID NO：282)之一；vi)HC-CDR3：DLFAVVGYYYYYGMDV(SEQ ID NO：79)，GSIFDV(SEQ ID NO：88)，SRGYYGMDV(SEQ ID NO：97)，GGYLVGY(SEQ ID NO：105)，AYGSGGHYFFAY(SEQ ID NO：115)，DWGSSWSDY(SEQ ID NO：125)，TYYDFWSGRVGAFDI(SEQ ID NO：133)，DRGYYGMDV(SEQ ID NO：141)，GRGSGYPDTWFWFDP(SEQ ID NO：150)，SYGSGSYRSHAFDI(SEQ ID NO：156)，GLVPAASMDV(SEQ ID NO：165)，SRVGALDY(SEQ ID NO：175)，SRGYSGYDN(SEQ ID NO：181)，GLPYYYFDY(SEQ ID NO：189)，LGYGVPLPEYFDL(SEQ ID NO：199)，EPSGSWSYLYYYYYGMDV(SEQ ID NO：221)，HYGDYYYYYGMDV(SEQ ID NO：236)，VYGYGLHYYGMDV(SEQ ID NO：242)，SYDSSGYYYFDY(SEQ ID NO：250)，YAPDSSGYLVAFDI(SEQ ID NO：26)，MTTEDY(SEQ ID NO：265)，DGSAWSRPY(SEQ ID ID：274)，EIASYSGSYYDY(SEQ ID NO：20)，GADWNSDY(SEQ ID NO：290)之一；或其变体，其中(i)至(vi)中的一个或多个序列中的一个或两个或三个氨基酸被另一种氨基酸取代。33.一种任选地分离的能够与HER2结合的抗体、抗原结合片段或多肽，包含重链和轻链可变区序列，其中：所述轻链包含LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，与以下序列具有至少85％的整体序列同一性：LC-CDR1：SSQSLLHSNGFNYLD(SEQ ID NO：74)，RSSQSLLHSDGNKYLD(SEQ ID NO：84)，RSSQSLVYSDGNTYLN(SEQ ID NO：93)，RSSQSLLHSNGYNYLD(SEQ ID NO：102)，RSSQSLLHSNGNTYLD(SEQ ID NO：110)，RASQSVRNNLA(SEQ ID NO：120)，GSTTGAVTSGHYPS(SEQ ID NO：138)，RASQSVSSSYLA(SEQ ID NO：161)，RSSQSLQHSNGYQYLD(SEQ ID NO：170)，TGRSANIGGFDVQ(SEQ ID NO：186)，ALTSGSVSTSYYPS(SEQ ID NO：194)，TSSQSLVYSDGNTYLN(SEQ ID NO：211)，RSSQSLLRSDGYNFVD(SEQ ID NO：217)，RASQGISSWLA(SEQ ID NO：226)，RASSRVGKYLA(SEQ ID NO：247)，GLSSGSVSTTYYPS(SEQ ID NO：255)，TLRSGINVGTYRIY(SEQ ID NO：261)，RASQSVSSYLA(SEQ ID NO：270)，GLTSGAVSSSYYPS(SEQ ID NO：255)NO：279)，TGNNNNVGFAGAA(SEQ ID NO：287)之一；LC-CDR2：LGSNRAS(SEQ ID NO：75)，KVSNRDS(SEQ ID NO：94)，SGSNRAS(SEQ ID NO：111)，YASTRAT(SEQ ID NO：121)，STSNKHS(SEQ ID NO：139)，LGSHRAS(SEQ ID NO：146)，LGSNRAP(SEQ ID NO：155)，GASSRAT(SEQ ID NO：162)，LGSFRAS(SEQ ID NO：171)，DNSNRPS(SEQ ID NO：187)，STNLRSS(SEQ ID NO：195)，KVSDRDS(SEQ ID NO：204)，KVSKRDS(SEQ ID NO：212)，LGSDRAS(SEQ ID NO：218)，AASSLQS(SEQ ID NO：227)，YKSDS...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪正一，刘建荣，吴喜华，李文心，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：