新型交联海藻酸制造技术

根据本发明专利技术，可提供式(I)和式(II)所示的海藻酸衍生物、和使用式(I)的海藻酸衍生物和式(II)的海藻酸衍生物进行惠斯根反应而得到的新型交联海藻酸。由此，可提供新型海藻酸衍生物和新型交联海藻酸。[化201]

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型交联海藻酸
本专利技术涉及新型海藻酸衍生物、新型交联海藻酸、它们的制造方法等。
技术介绍
海藻酸是从巨藻（レッソニア）、巨囊藻（マクロシスティス）、海带（ラミナリア）、泡叶藻（アスコフィラム）、丛梗藻（ダービリア）、褐藻苷苔(Eckloniacava)、黑海带（アラメ）、昆布等天然褐藻类的细胞壁中提取的高分子酸性多糖分子，是β-D-甘露糖醛酸(M成分)和作为其C-5差向异构体的α-L-葡糖醛酸(G成分)这2种糖醛酸1-4键合而成的直链状的杂聚物。具体而言，其化学结构是由甘露糖醛酸的均聚物嵌段(MM)、葡糖醛酸的均聚物嵌段(GG)、以及甘露糖醛酸和葡糖醛酸随机配列而得的嵌段(MG)以任意的排列和比例复杂地进行键合而得的嵌段共聚物。海藻酸在医疗、生物技术、化妆品、纤维、造纸、食品等领域中被广泛利用。海藻酸的1价盐的海藻酸碱金属盐类(例如，海藻酸钠等)为水溶性，但2价盐的海藻酸碱土金属盐类(例如，海藻酸钙等)具有通过金属离子交联而凝胶化(不溶化)的性质，利用该性质进行了改变或成形为适于各种用途的海藻酸碱金属盐类的尝试。为了探索多糖类(例如，透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸等)改变或成形为各种材料的可能性和其物性(例如，强度、溶胀性等)的改良，迄今进行了各种例如关于通过共价键交联而得的交联多糖的研究等。作为获得交联多糖的方法，具体而言，已知(1)使用甲醛等醛交联剂的交联法(专利文献1：国际公开第2011/028031号小册子)、(2)利用多糖中的羧基和羟基的自交联法(专利文献2：国际公开第1989/10941号小册子)、(3)使用同双官能性交联剂(二环氧化物、二乙烯基砜、二胺、或二酰肼等)或异双官能性交联剂(表卤代醇等)的交联法(专利文献3：国际公开第2009/073437号小册子)。此外，已知(4)通过导入了光反应性基团(肉桂酸、取代肉桂酸、丙烯酸、马来酸、富马酸、呋喃基丙烯酸、噻吩丙烯酸、亚肉桂基乙酸、山梨酸、胸腺嘧啶、或香豆素等)后进行光照射的交联法(专利文献4、5：国际公开第2005/026214号小册子、日本特开平09-87236号公报)、和(5)导入了硫醇基的多糖彼此以二硫化物键进行交联的交联法和通过使用导入了硫醇基的多糖类和导入了马来酰亚胺基的多糖类进行迈克尔加成反应的交联法(专利文献6：国际公开第2008/071058号小册子)等。进而，作为通过共价键使多糖类交联的方法，已知(6)通过使用导入了炔基的多糖类和导入了叠氮基的多糖类进行惠斯根（Huisgen）反应(1,3-偶极加成环化反应)的交联法。使多糖类通过惠斯根反应进行交联的交联多糖在(i)国际公开第2008/031525号小册子(专利文献7)、(ii)国际公开第2012/165462号小册子(专利文献8)、(iii)国际公开第2015/020206号小册子(专利文献9)、和(iv)中国专利申请公开第106140040号说明书(专利文献10)等中被公开。但是，(i)专利文献7涉及交联多糖，其中，通过使第1多糖为透明质酸、第2多糖为选自软骨素、硫酸化皮肤素、海藻酸或其盐等中的多糖，使在各多糖中介由连接基而导入的链状炔基和叠氮基在铜催化剂存在下进行惠斯根反应而得到，没有公开后述新型交联海藻酸。此外，(ii)专利文献8涉及交联多糖，其中，通过使第1多糖和第2多糖为选自透明质酸、羧甲基葡聚糖、纤维素衍生物、和壳聚糖中多糖(第1多糖和第2多糖可以为同种，也可以为不同种)，使在各多糖中介由连接基(多糖与连接基以酯键键合)而导入的环状炔基和叠氮基进行惠斯根反应而得到，没有公开后述新型交联海藻酸。此外，(iii)专利文献9涉及交联多糖，其中，通过使第1多糖为透明质酸、第2多糖为软骨素硫酸，使在各多糖中介由连接基而导入的环状炔基和叠氮基进行惠斯根反应而得到，没有公开后述新型交联海藻酸。进而，(iv)专利文献10涉及交联多糖，其中，通过使第1多糖为壳聚糖、第2多糖为海藻酸钠，使在各多糖中介由连接基(多糖与连接基以酯键键合)而导入的环状炔基和叠氮基进行惠斯根反应而得到，没有公开后述新型交联海藻酸。(v)专利文献11涉及使糖类与8元环炔基键合而使糖类进行衍生物化的方法，糖类为非天然的糖类(源自链球菌琼脂菌的荚膜糖类)，不是海藻酸，而且，所键合的8元环炔基的末端相对于糖类的羧基未形成酰胺键，因此与后述新型海藻酸衍生物和其制造方法不同。(vi)非专利文献1记载了在侧链导入了环辛炔侧链的支链型海藻酸(bAlg-DBCO)，但其是由海藻酸和支链型聚乙二醇(4-armPEG-NH2)合成的支链型海藻酸(Branchedalginicacid：bAlg)与氨基化环辛炔(DBCO-PEG-amine)反应而得到的，与后述新型海藻酸衍生物的结构不同，其使用目的也不同。现有技术文献专利文献[专利文献1]国际公开第2011/028031号小册子[专利文献2]国际公开第1989/10941号小册子[专利文献3]国际公开第2009/073437号小册子[专利文献4]国际公开第2005/026214号小册子[专利文献5]日本特开平09-87236号公报[专利文献6]国际公开第2008/071058号小册子[专利文献7]国际公开第2008/031525号小册子[专利文献8]国际公开第2012/165462号小册子[专利文献9]国际公开第2015/020206号小册子[专利文献10]中国专利申请公开第106140040号说明书[专利文献11]国际公开第2014/111344号小册子非专利文献[专利文献1]NatCommun.9(1),p2195-,2018年。
技术实现思路
专利技术要解决的课题在上述情况下，需求获得新型的海藻酸衍生物或新型交联海藻酸。另外，也需求它们的制造方法。用于解决问题的手段本专利技术人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果分别发现了式(I)或式(II)所示的新型海藻酸衍生物。进而，使用通过使式(I)和式(II)的新型海藻酸衍生物进行惠斯根反应而得到的新型交联海藻酸，成形作为1种交联海藻酸结构体的珠(含色素的珠)，结果该珠具有高稳定性，并且与以往的凝胶相比，能够调整为具有与目标相应的透过率的凝胶等，从而完成了本专利技术。在此提供的新型海藻酸衍生物(式(I)和式(II))例如可用于化学交联形成，即，导入可用于化学交联形成的反应性基团或该反应性基团的互补的反应性基团而得的基团。前述化学交联形成例如可利用基于惠斯根反应(1,3-偶极加成环化反应)的交联反应进行，例如可在式(I)和式(II)的海藻酸衍生物间进行，或例如可在式(I)的海藻酸衍生物和具有叠氮基的其他分子间进行，或可在式(II)的海藻酸衍生物和具有炔基的其他分子间进行。基于末端炔基和末端叠氮基的惠斯根反应由于一般需要100℃以上的加热，因此对于在生物体分子的化学修饰中使用本反应而言是不适合的。但是，该反应中铜催本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(I)所示的海藻酸衍生物，其中，在海藻酸的任意1个以上的羧基上介由酰胺键和2价连接基(-L

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180614 JP 2018-113767;20181031 JP 2018-2056681.下述式(I)所示的海藻酸衍生物，其中，在海藻酸的任意1个以上的羧基上介由酰胺键和2价连接基(-L1-)而导入了环状炔基(Akn)，
[化192]



式(I)中，(ALG)表示海藻酸；-NHCO-表示介由海藻酸的任意羧基而得的酰胺键；-L1-表示选自下述部分结构式中的2价连接基，各式中，两端的波浪线外侧不包括在内；
[化193]



Akn表示选自下述部分结构式中的环状炔基，各式中，波浪线右侧不包括在内；
[化194]



星号表示手性中心。


2.根据权利要求1的式(I)的海藻酸衍生物，其中，Akn-L1-NH2基的导入率为0.1%~30%，其中，Akn和-L1-与权利要求1中的定义相同。


3.根据权利要求1的式(I)的海藻酸衍生物，其中，海藻酸衍生物的利用凝胶过滤色谱法测定得到的重均分子量为10万Da~300万Da。


4.下述式(II)所示的海藻酸衍生物，其中，在海藻酸的任意1个以上的羧基上介由酰胺键和2价连接基(-L2-)而导入了叠氮基：
[化195]



式(II)中，(ALG)表示海藻酸；-NHCO-表示介由海藻酸的任意羧基而得的酰胺键；-L2-表示选自下述部分结构式中的2价连接基，各式中，两端的波浪线外侧不包括在内，
[化196]

。


5.根据权利要求4的式(II)的海藻酸衍生物，其中，N3-L2-NH2基的导入率为0.1%~30%，-L2-与权利要求4中的定义相同。


6.根据权利要求4的式(II)的海藻酸衍生物，其中，海藻酸衍生物的利用凝胶过滤色谱法测定得到的重均分子量为10万Da~300万Da。


7.交联海藻酸，其中，第1海藻酸的任意羧基与第2海藻酸的任意羧基介由下述式(III-L)而键合：
[化197]



式(III-L)中，两端的-CONH-和-NHCO-表示介由海藻酸的任意羧基而得的酰胺键；-L1-与权利要求1中的定义相同；-L2-与权利要求4中的定义相同；X表示选自下述部分结构式中的环状基，
[化198]



各式中，两端的波浪线外侧不包括在内，星号表示手性中心。


8.制造交联海藻酸的方法，其包括通过混合权利要求1~3中任一项所述的式(I)的海藻酸衍生物和权利要求4~6中任一项所述的式(II)的海藻酸衍生物进行惠斯根反应从而得到权利要求7所述的交联海藻酸。


9.交联海藻酸，其包含利用惠斯根反应形成的基于三唑环的化学交联、和利用钙离子而部分地形成的离子交联作为交联。


10.交联海藻酸结构体，其通过将混合有权利要求1~3中任一项所述的式(I)的海藻酸衍生物和权利要求4~6中任一项所述的式(II)的海藻酸衍生物的海藻酸衍生物的混合溶液滴加在氯化钙溶液中从而得到。


11.根据权利要求10的交联海藻酸结构体，其包含利用惠斯根反应形成的基于三唑环的化学交联、和利用钙离子而部分地形成的离子交联作为交联。


12.制造交联海藻酸结构体的方法，其包括通过将混合有权利要求1~3中任一项所述的式(I)的海藻酸衍生物和权利要求4~6中任一项所述的式(II)的海藻酸衍生物的海藻酸衍生物的混合溶液滴加在氯化钙溶液中从而得到权利要求10或11所述的交联海藻酸结构体。


13.根据权利要求10或11所述的交联海藻酸结构体，其为珠或近球形的凝胶。


14.医疗用材料，其包含权利要求10、11和13中任一项所述的交联海藻酸结构体。


15.根据权利要求14所述的医疗用材料，其为珠或近球形的凝胶。


16.根据权利要求1~权利要求6中任一项所述的海藻酸衍生物、权利要求7或权利要求9所述的交联海藻酸、和权利要求10、11和13中任一项所述的交联海藻酸结构体，其具有生物适应性。


17.下述式(AM-1)所示的氨基化合物、或制药学上可接受的它的盐、或它们的溶剂合物：
[化199]



式(AM-1)中，Akn和-L1-的组合为(Akn,-L1-)=(AK-1,LN-...

【专利技术属性】
技术研发人员：古迫正司，鸣海智裕，佐藤勉，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP