用于确定免疫检查点抑制剂的有效性的生物标志物制造技术

本发明专利技术的目的是提供用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，以及用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于基于上述方法的处方。本发明专利技术可以提供用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于基于以下方法的处方：通过分析由肿瘤组织或血液中的Treg细胞和CD8

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于确定免疫检查点抑制剂的有效性的生物标志物
本专利技术涉及用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，以及用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的方法，其特征在于基于上述方法的处方。
技术介绍
与常规疗法(如外科手术、放射疗法和具有抗新生物药物或分子靶向药物的药物疗法)不同，癌症免疫疗法作用于患有恶性肿瘤的患者中固有的免疫监视机制。这是通过增强针对恶性肿瘤的免疫力来抑制或治疗恶性肿瘤进展的疗法。关于肿瘤免疫的最新研究已表明，恶性肿瘤的发展涉及以其局部肿瘤组织为中心的免疫抑制环境，并且肿瘤本身使用逃避免疫监视机制的系统。所谓的免疫检查点分子，如PD-1或其配体PD-L1，被称为在此类逃避系统中使用的分子，并且这些抑制剂在临床实践中已经取得了一定的成果。然而，事实是，即使使用这些免疫检查点抑制剂，仍然存在患有恶性肿瘤的患者无法得到足够的治疗效果，并因此迫切需要鉴别出可以鉴定具有良好效果的患者的有效性标志物。本专利技术基于以下发现：可以利用肿瘤组织中存在的CD8+T细胞和Treg细胞中的各自PD-1表达强度、PD-1表达百分比等的组合构成的评估项目来预测待施用的免疫检查点抑制剂的有效性。迄今为止，已有报道提示外周血中CD8+T细胞数和Treg细胞数之间的比率可能与患有恶性肿瘤的患者的预后相关(非专利文献1)，但尚无关于以下疗法的报道：通过评估肿瘤组织中肿瘤细胞的各级分中各自PD-1表达强度、PD-1表达百分比等的组合，来在施用之前预测免疫检查点抑制剂的有效性的存在或不存在，并然后基于该生物标志物为患者开出免疫检查点抑制剂。引文列表非专利文献非专利文献1：JournalofClinicalOncology34,no.8(March2016)833-842。专利技术概述技术问题本专利技术的目的是提供用于鉴定可以更期待免疫检查点抑制剂对其作用的患有恶性肿瘤的患者的方法，以及提供用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于基于上述方法的处方。问题的解决方法本专利技术的专利技术人进行了深入研究，结果发现，由Treg细胞和CD8+T细胞中的PD-1表达强度、PD-1表达百分比等的组合组成的各评估项目可以作为能够预测免疫检查点抑制剂的有效性的生物标志物，并完成了本专利技术。即，本专利技术如下：[1]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细胞中的PD-1表达强度与相同肿瘤组织或血液中Treg细胞中的PD-1表达强度的比率(下文中，在本说明书中，该比率可以缩写为“生物标志物1”)为约0.7或更多。[2]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约0.74或更多。[3]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约0.8或更多。[4]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约0.9或更多。[5]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.0或更多。[6]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.1或更多。[7]根据前述项[1]的药剂，其中上述项[1]中所述的比率为约1.2或更多。[8]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.25或更多。[9]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.27或更多。[10]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.3或更多。[11]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.4或更多。[12]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.5或更多。[13]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.6或更多。[14]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.7或更多。[15]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.8或更多。[16]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约1.9或更多。[17]根据前述项[1]的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约0.7和约1.9之间的任意比率，或更多。[18]根据前述项[1]至[17]中任一项的药剂，其中前述项[1]中所述的比率为约2.6和约5.9之间的任意比率，或更少。[19]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过流式细胞术测量的来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细胞中的PD-1表达强度的平均荧光强度(下文中缩写为MFI，其可以在本说明书中缩写为“生物标志物2”)为约400或更多。[20]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约410或更多。[21]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约450或更多。[22]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约500或更多。[23]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约550或更多。[24]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约600或更多。[25]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约650或更多。[26]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约700或更多。[27]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约750或更多。[28]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约800或更多。[29]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约810或更多。[30]根据上述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约850或更多。[31]根据前述项[19]的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约400和约850之间的任意数值，或更多。[32]根据前述项[19]至[31]中任一项的药剂，其中前述项[19]中所述的PD-1表达的MFI为约2050和约2810之间的任意数值，或更少。[33]含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自所述患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180531 JP 2018-105017;20181004 JP 2018-1893701.含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自所述患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细胞中的PD-1表达强度与相同肿瘤组织或血液中Treg细胞中的PD-1表达强度的比率为约0.7或更多。


2.根据权利要求1的药剂，其中权利要求1中所述的比率为约1.2或更多。


3.根据权利要求1的药剂，其中权利要求1中所述的比率为约1.5或更多。


4.含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中以下(a1)和(a2)中的任一项比率为约0.8或更多：
(a1)来自所述患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细胞中的PD-1表达强度与相同肿瘤组织或血液中Treg细胞中的PD-1表达强度的比率；和
(a2)所述CD8+T细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)与所述Treg细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)的比率，
并且
(b)所述CD8+T细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)为约35％或更多。


5.根据权利要求4的药剂，其中前述权利要求4中的(a1)或(a2)所述的比率为约0.9或更多。


6.根据权利要求4的药剂，其中前述权利要求4中的(a1)或(a2)所述的比率为约1.0或更多。


7.根据权利要求4的药剂，其中前述权利要求4中的(a1)或(a2)所述的比率为约1.1或更多。


8.根据权利要求4至7中任一项的药剂，其中前述权利要求4中的(b)所述的比率为约40％或更多。


9.含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过将来自所述患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细胞中的PD-1表达强度与相同肿瘤组织或血液中Treg细胞中的PD-1表达强度的比率乘以所述CD8+T细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)而计算得到的数值为约25或更多。


10.含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过将来自所述患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)的平方除以相同组织或血液中Treg细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)而计算得到的数值为约25或更多。


11.根据权利要求9或10的药剂，其中权利要求9或10中所述的数值为约60或更多。


12.根据权利要求1至11中任一项的药剂，其中Treg细胞是Treg细胞(Fr.II)。


13.根据权利要求1至12中任一项的药剂，其中所述患有恶性肿瘤的患者处于含有所述抑制免疫检查点的物质作为活性成分的药物施用之前。


14.含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中来自处于含有所述抑制免疫检查点的物质作为活性成分的药物施用之前的所述患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细胞中的PD-1表达强度与相同肿瘤组织或血液中Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达强度的比率为约0.7或更多。


15.含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中以下(a1)和(a2)中的任一项比率为约1.0或更多：
(a1)来自处于含有所述抑制免疫检查点的物质作为活性成分的药物施用之前的所述患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细胞中的PD-1表达强度与相同肿瘤组织或血液中Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达强度的比率；和
(a2)所述CD8+T细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)与所述Treg细胞(Fr.II)中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)的比率，
并且
(b)所述CD8+T细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)为约40％或更多。


16.含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过将来自处于含有所述抑制免疫检查点的物质作为活性成分的药物施用之前的所述患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细胞中的PD-1表达强度与相同肿瘤组织或血液中Treg细胞(Fr.II)中的PD-1表达强度的比率乘以所述CD8+T细胞中表达PD-1的细胞数目的比率(％)而计算得到的数值为约60或更多。


17.含有抑制免疫检查点的物质作为活性成分的用于抑制恶性肿瘤的进展、抑制恶性肿瘤的复发和/或治疗恶性肿瘤的药剂，其特征在于施用于患有恶性肿瘤的患者，其中通过将来自处于含有所述抑制免疫检查点的物质作为活性成分的药物施用之前的所述患有恶性肿瘤的患者的肿瘤组织或血液中CD8+T细胞中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)的平方除以相同组织或血液中Treg细胞(Fr.II)中表达PD-1的细胞数目的百分比(％)而计算得到的数值为约60或更多。


18.根据权利要求1至17中任一项的药剂，其中所述抑制免疫检查点的物质是抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、PD-1拮抗剂、PD-L1/VISTA拮抗剂、PD-L1/TIM3拮抗剂、抗PD-L2抗体、PD-L1融合蛋白、PD-L2融合蛋白、抗CTLA-4抗体、抗LAG-3抗体、LAG-3融合蛋白、抗Tim3抗体、抗KIR抗体、抗BTLA抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗CSF-1R抗体或CSF-1R抑制剂。


19.根据权利要求18的药剂，其中所述抗PD-1抗体是纳武单抗(Nivolumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、Spartalizumab、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、AMP-514、Dostarlimab、特瑞普利单抗(Toripalimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、Genolimzumab、信迪利单抗(Sintilimab)、STI-A1110、ENUM388D4、ENUM244C8、GLS010、MGA012、AGEN2034、CS1003、HLX10、BAT-1306、AK105、AK103、BI754091、LZM009、CMAB819、Sym021、GB226、SSI-361、JY034、HX008、ISU106、ABBV181、BCD-100、PF-06801591、CX-188或JNJ-63723283。


20.根据权利要求18的药剂，其中所述抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY3300054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333、KL-A167、CK-301、AK106、AK104、ZKAB001、FAZ053、CBT-502、JS003或CX-072。


21.根据权利要求18的药剂，其中所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(Ipilimumab)、AGEN1884或替西木单抗(Tremelimumab)。


22.根据权利要求1至21中任一项的药剂，其中所述恶性肿瘤是实体癌或血液癌。


23.根据权利要求22的药剂，其中所述实体癌是选自以下的一种或多种癌症：恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、浆液性卵巢癌、卵巢透明细胞癌、鼻咽癌、子宫癌、肛门癌、结肠直肠癌、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌、食管癌、食管腺癌、胃癌、食管胃交界处癌、小肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌、前列腺癌、输卵管癌、原发性腹膜癌、恶性胸膜间皮瘤、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、皮肤癌、睾丸癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、小肠癌、内分...

【专利技术属性】
技术研发人员：西川博嘉，富樫庸介，大山行也，吉田隆雄，竹田和彦，幸田健一，本田淳，大八木笃，柿沼桃瑠，村田昌行，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，国立研究开发法人国立癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：日本;JP