一种治疗肝癌的联合用药物制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗肝癌的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的五羟色胺再摄取抑制剂和抗肿瘤药物，以及药学上可接受的载体。本发明专利技术五羟色胺再摄取抑制剂和抗肿瘤药物联合使用具有协同增效的作用，临床应用前景良好。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗肝癌的联合用药物
本专利技术涉及抗癌药物领域，具体涉及一种治疗肝细胞癌的联合用药物。
技术介绍
肝细胞癌是最常见的原发性肝癌病理亚型，是全球第五大原发性恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管目前临床上有多种肝癌治疗方法，由于肝细胞癌早期临床表现不典型，大多数肝细胞癌患者确诊时已经是晚期，错过最佳治疗时机，因而肝细胞癌预后极差。美国食品和药物管理局(FDA)批准的肝癌一线治疗用药索拉非尼明显改善了肝细胞癌患者的中位生存期，但由于原发性耐药或继发性耐药的原因，索拉非尼在肝细胞癌治疗中的临床获益是有限的。mTOR通路激活见于多种肿瘤中，参与了肿瘤的发生发展，并且能够导致索拉非尼耐药。临床试验并没有足够的证据证明几种常用的mTOR通路抑制剂的抗肿瘤疗效，因此目前并没有获批用于抗肿瘤常规临床应用的mTOR抑制剂。临床上肿瘤患者常伴有不同程度的心境障碍。五羟色胺抑制剂即选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)，是临床上应用最广泛的抗抑郁药，常用于治疗肿瘤患者的抑郁心境。而舍曲林与氟西汀是这种抗抑郁药中最常见的类型。目前有临床研究表明，五羟色胺再摄取抑制剂的应用能够降低包括肝癌在内的多种肿瘤的发病率，众多临床前研究中也表明五羟色胺再摄取抑制剂能够抑制mTOR通路。然而，目前在肝细胞癌的治疗中，五羟色胺再摄取抑制剂对mTOR通路的作用关系并不明确，因此，五羟色胺再摄取抑制剂与索拉菲尼联合用药治疗肝细胞癌的具体比例剂量及其确切的联合用药效果仍未见报道。为了解决索拉菲尼耐药性的问题，探索临床常用的索拉菲尼和5-HT再摄取抑制剂的联合用药，对肝癌患者的治疗有非常重要的意义，具有很好的临床应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗肝癌的联合用药物。本专利技术提供了一种治疗肝癌的联合用药物，其特征在于，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的五羟色胺再摄取抑制剂和抗肿瘤药物，以及药学上可接受的载体；所述五羟色胺再摄取抑制剂为舍曲林或氟西汀，和/或所述抗肿瘤药物为索拉菲尼。进一步地，上述联合用药物是治疗肝细胞癌的联合用药物。进一步地，上述舍曲林和抗肿瘤药物的浓度分别为2.5μM和5μM；或，上述舍曲林和抗肿瘤药物的质量比为1:1。进一步地，上述氟西汀和抗肿瘤药物的浓度比为(3.75μM～5μM):5μM，摩尔比为(0.75～1):1。更进一步地，上述氟西汀和抗肿瘤药物的浓度比为3.75μM:5μM或5μM:5μM，摩尔比为0.75:1或1:1。本专利技术还提供了上述联合用药物在制备治疗肝癌的药物中的用途，优选地，所述治疗肝癌的药物是治疗肝细胞癌的药物。本专利技术还提供了五羟色胺再摄取抑制剂和抗肿瘤药物在制备治疗肝癌的联合用药物中的用途，所述五羟色胺再摄取抑制剂为舍曲林或氟西汀，和/或所述抗肿瘤药物为索拉菲尼；优选地，所述治疗肝癌的联合用药物为治疗肝细胞癌的联合用药物。进一步地，上述舍曲林和抗肿瘤药物的浓度分别为2.5μM和5μM；或，上述舍曲林和抗肿瘤药物的质量比为1:1。进一步地，上述氟西汀和抗肿瘤药物的浓度比为(3.75μM～5μM):5μM，摩尔比为(0.75～1):1。更进一步地，上述氟西汀和抗肿瘤药物的浓度比为3.75μM:5μM或5μM:5μM，摩尔比为0.75:1或1:1。实验结果表明，本专利技术使用五羟色胺再摄取抑制剂舍曲林或氟西汀，与索拉非尼联合用药具有协同增效作用，可有效抑制肝细胞癌细胞系在体内或者体外的生长，其抗癌效果明显优于五羟色胺再摄取抑制剂舍曲林(Sertraline)与氟西汀(Fluoxetine)或索拉非尼单独使用。在此基础上可进一步通过药物辅料等药学上可接受的方式制成SSRIs和索拉菲尼的药用组合物或制剂。同时，本专利技术联合使用的舍曲林、氟西汀和索拉菲尼均为临床常用药，安全有效，具有很好的临床应用前景。本专利技术所指的五羟色胺再摄取抑制剂又名5-HT再摄取抑制剂、选择性5-HT再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、SSRIs。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明图1舍曲林或氟西汀增强了索拉非尼的细胞毒性作用：(A)索拉非尼作用后MTT检测细胞增殖；(B-C)舍曲林或氟西汀分别与索拉非尼联合后MTT检测细胞增殖；(D-E)舍曲林或氟西汀分别与索拉非尼联合后克隆形成实验；(F)联合指数；图2(A-D)舍曲林与索拉非尼联合或氟西汀与索拉非尼联合作用HepG2、Huh7.5.1细胞的蛋白免疫印迹。图3原发性肝癌模型中舍曲林或氟西汀增强了索拉非尼的抗肝细胞癌作用：(A)原发性肝癌模型中舍曲林或氟西汀单独应用抑制了肿瘤体积，分别与索拉菲尼联合后能增强索拉非尼以及舍曲林或氟西汀单独应用抗肝癌的作用；(B)舍曲林或氟西汀单独应用或分别与索拉非尼联合应用体内抑制肿瘤体积统计图；(C)舍曲林或氟西汀单独应用或分别与索拉非尼联合应用体内抑制肿瘤数目统计图。说明：附图中sertraline表示舍曲林，fluoxetine表示氟西汀，sorafenib代表索拉非尼，DEN代表二甲基亚硝胺，CCL4代表四氯化碳，DMSO为二甲基亚砜，*表示显著差异(p<0.05)；**表示极显著差异(p<0.01)；***表示非常显著的差异(p<0.001)。具体实施方式实验原料：舍曲林，氟西汀与索拉非尼均购自上海陶素生化有限公司。DMEM培养基(Gibio,USA)、胎牛血清(Gibio,USA)。MTT试剂盒(sigma)二甲基亚砜DMSO(sigma)。二乙基亚硝胺DEN(梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)，四氯化碳CCL4(天津富宇精细化工有限公司)，橄榄油(科隆测量仪器(上海)有限公司)。C57BL/6小鼠以及实验中所用裸鼠购自北京华阜康生物科技股份有限公司。细胞裂解液(sigma)；酶标仪，BCA试剂盒(sigma)。电泳电转系统(Bio-RAD)。抗体GAPDH购自Santa/SantaCruz，mTOR,p-MTOR购自proteintech，其余抗体购自abcam。PVDF膜(Millipore,Bedford,USA)孵育二抗(LI-CORBiosciences，USA)后膜曝光用Odyssey双色红外荧光扫描成像系统。免疫组化实验所用试剂盒为从中杉金桥购买的免疫组化试剂盒(SP9001)。实验例1舍曲林或氟西汀与索拉非尼联合使用的细胞毒性作用1.实验材料人源性肝癌细胞株：Huh7.5.1,HepG2。肝细胞癌靶向治疗药物：索拉非尼。五羟色胺再摄取抑制剂：舍曲林，氟西汀。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗肝癌的联合用药物，其特征在于，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的五羟色胺再摄取抑制剂和抗肿瘤药物，以及药学上可接受的载体；/n所述五羟色胺再摄取抑制剂为舍曲林或氟西汀，和/或所述抗肿瘤药物为索拉菲尼。/n

【技术特征摘要】
1.一种治疗肝癌的联合用药物，其特征在于，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的五羟色胺再摄取抑制剂和抗肿瘤药物，以及药学上可接受的载体；
所述五羟色胺再摄取抑制剂为舍曲林或氟西汀，和/或所述抗肿瘤药物为索拉菲尼。


2.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述联合用药物是治疗肝细胞癌的联合用药物。


3.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述舍曲林和抗肿瘤药物的浓度分别为2.5μM和5μM；或，所述舍曲林和抗肿瘤药物的质量比为1:1。


4.如权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述氟西汀和抗肿瘤药物的浓度比为(3.75μM～5μM):5μM，摩尔比为(0.75～1):1。


5.如权利要求4所述的联合用药物，其特征在于，所述氟西汀和抗肿瘤药物的浓度比为3.75μM:5μM或5μM:5μM，摩尔比为0.75:1或1:1。
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【专利技术属性】
技术研发人员：毕锋，张欢，夏洪伟，徐焕基，唐秋琳，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川;51