【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于对映体富集的或纯的安非他酮的剂型和方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月23日提交的美国临时专利申请号62/634,718；2019年1月18日提交的美国临时专利申请号62/794,469；以及2019年2月22日提交的美国临时专利申请号62/809,480的权益，这些美国临时专利申请的全部内容均以引用方式并入本文。
技术实现思路
本文描述了对映体富集的(S)-安非他酮或对映体富集的(R)-安非他酮的剂型。所述(S)-安非他酮或所述(R)-安非他酮可富含氘，或可具有天然同位素丰度。这些剂型可以在进食或禁食时施用，以治疗本文所述的病症，以实现安非他酮或安非他酮代谢物的某些药代动力学参数，和/或提高右美沙芬血浆水平。一些实施方式包括一种将安非他酮或其代谢物递送至血浆的方法，所述方法包括至少每天一次向人口服施用含有约50mg至约100mg的至少95％对映体纯的(S)-安非他酮的剂型。一些实施方式包括一种向人的血浆提供安非他酮的方法，所述方法包括：选择具有通过以第一给药频率口服施用含有第一量的外消旋安非他酮的参考剂型提供的药代动力学特征的需要安非他酮的人患者；以及以所述第一给药频率口服施用含有第二量的至少95％对映体纯的(S)-安非他酮的剂型，以实现与通过以所述第一给药频率施用所述参考剂型应实现的相同药代动力学特征；其中所述第一给药频率是每天一次或每天两次；并且其中所述第二量是所述第一量的约40％至约60％。一些实施方式包括一种治疗可用外消旋安非他酮治疗的病症的方法，所述方法包括：选择患有通过以第一给药...
【技术保护点】
1.一种将安非他酮或其代谢物递送至血浆的方法，所述方法包括至少每天一次向人口服施用含有约50mg至约100mg的至少95％对映体纯的(S)-安非他酮的剂型。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180223 US 62/634,718;20190118 US 62/794,469;20191.一种将安非他酮或其代谢物递送至血浆的方法，所述方法包括至少每天一次向人口服施用含有约50mg至约100mg的至少95％对映体纯的(S)-安非他酮的剂型。
2.一种向人血浆提供安非他酮的方法，所述方法包括：
选择需要通过以第一给药频率口服施用含有第一量的外消旋安非他酮的参考剂型而提供的药代动力学特征的人患者；以及
以所述第一给药频率口服施用含有第二量的至少95％对映体纯的(S)-安非他酮的剂型，以实现与通过以所述第一给药频率施用所述参考剂型应实现的相同的药代动力学特征；
其中所述第一给药频率是每天一次或每天两次；并且
其中所述第二量是所述第一量的约40％至约60％。
3.一种治疗用外消旋安非他酮可治疗的病症的方法，所述方法包括：
选择患有通过以第一给药频率口服施用含有第一量的外消旋安非他酮的参考剂型可治疗的病症的人患者；以及
以所述第一给药频率口服施用含有第二量的至少95％对映体纯的(S)-安非他酮的剂型，以实现与通过以所述第一给药频率施用所述参考剂型应实现的相同的疗效；
其中所述第一给药频率是每天一次或每天两次；并且
其中所述第二量是所述第一量的约40％至约60％。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述人需要用(S)-安非他酮进行治疗。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中所述方法实现至少约60ng/mL的(S)-安非他酮C最大。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中所述方法有效地使所述(S)-安非他酮C最大与向所述人施用相同量的(R)-安非他酮所产生的(R)-安非他酮C最大相比增大至少5倍。
7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约500ng/mL的(R,R)-羟基安非他酮C最大。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的方法，其中所述方法有效地使(R,R)-羟基安非他酮C最小与向所述人施用相同量的(R)-安非他酮所产生的(R,R)-羟基安非他酮C最小相比增大至少3倍。
9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的方法，其中每天一次地施用所述剂型。
10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的方法，其中每天两次地施用所述剂型。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述(R,R)-羟基安非他酮是所述人的血浆中存在的(R,R)-羟基安非他酮和(S,S)-羟基安非他酮的总量的至少97％。
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，所述方法有效地提供治疗有效血浆水平的(R,R)-羟基安非他酮。
13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的方法，所述方法有效地提供治疗有效血浆水平的(S)-安非他酮。
14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的方法，其中所述人需要用(R,R)-羟基安非他酮进行治疗。
15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约500ng/mL的(R,R)-羟基安非他酮C最大。
16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的方法，其中施用所述剂型至少连续8天。
17.根据权利要求16所述的方法，其中施用所述剂型至少连续14天。
18.根据权利要求16所述的方法，其中施用所述剂型至少连续21天。
19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的方法，其中所述剂型含有约60mg至约90mg的(S)-安非他酮。
20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至3天，然后至少接下来连续4至7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
21.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至7天，然后至少接下来连续7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
22.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21所述的方法，其中所述剂型含有约70mg至约80mg的所述(S)-安非他酮。
23.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约70ng/mL的(S)-安非他酮C最大。
24.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约400ng·hr/mL的(S)-安非他酮AUC0-12。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述方法在所述人中实现约500ng·hr/mL至约900ng·hr/mL的(S)-安非他酮AUC0-12。
26.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25所述的方法，其中所述剂型提供所述(S)-安非他酮的持续释放。
27.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26所述的方法，其中所述剂型还含有右美沙芬。
28.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27所述的方法，其中所述剂型含有约70mg至约80mg的所述(S)-安非他酮。
29.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约600ng/mL的(R,R)-羟基安非他酮C最大。
30.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约7000ng·hr/mL的(R,R)-羟基安非他酮AUC0-12。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约8000ng·hr/mL的(R,R)-羟基安非他酮AUC0-12。
32.一种提高(S)-安非他酮和右美沙芬的血浆水平的方法，所述方法包括至少每天一次向需要用(S)-安非他酮和右美沙芬两者进行治疗的人口服共同施用右美沙芬和至少约90mg的至少95％对映体纯的(S)-安非他酮，其中所述方法在所述人中实现至少约90ng/mL的(S)-安非他酮C最大，其中所述方法有效地使(S)-安非他酮C最大与向所述人施用相同量的(R)-安非他酮所产生的(R)-安非他酮C最大相比增大至少3倍。
33.根据权利要求32所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮共同施用至少连续8天。
34.根据权利要求32所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮共同施用至少连续14天。
35.根据权利要求32所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮以单一剂型共同施用。
36.根据权利要求33、34或35所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至3天，然后至少接下来连续4至7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
37.根据权利要求33、34或35所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至7天，然后至少接下来连续7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
38.根据权利要求32、33、34、35、36或37所述的方法，其中将(S)-安非他酮以含有约100mg至约110mg的所述(S)-安非他酮的剂型施用。
39.根据权利要求32、33、34、35、36、37或38所述的方法，其中所述人中的(S)-安非他酮C最大为至少约110ng/mL。
40.根据权利要求32、33、34、35、36、37、38或39所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约800ng·hr/mL的(S)-安非他酮AUC0-12。
41.根据权利要求32、33、34、35、36、37、38、39或40所述的方法，其中将(S)-安非他酮以提供所述(S)-安非他酮的持续释放的剂型施用。
42.一种提高(R,R)-羟基安非他酮和右美沙芬的血浆水平的方法，所述方法包括至少每天一次向需要用(R,R)-羟基安非他酮和右美沙芬两者进行治疗的人口服共同施用右美沙芬和至少约90mg的至少95％对映体纯的(S)-安非他酮，其中所述方法在所述人中实现至少约700ng/mL的(R,R)-羟基安非他酮C最大，其中所述方法有效地使(R,R)-羟基安非他酮C最大与向所述人施用相同量的(R)-安非他酮所产生的(R,R)-羟基安非他酮C最大相比增大至少3倍。
43.根据权利要求42所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮共同施用至少连续8天。
44.根据权利要求42所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮共同施用至少连续21天。
45.根据权利要求42、43或44所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮以单一剂型共同施用。
46.根据权利要求42、43、44或45所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至3天，然后至少接下来连续4至7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
47.根据权利要求42、43、44、45或46所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至7天，然后至少接下来连续7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
48.根据权利要求42、43、44、45、46或47所述的方法，其中将(S)-安非他酮以含有约100mg至约110mg的所述(S)-安非他酮的剂型施用。
49.根据权利要求42、43、44、45、46、47或48所述的方法，其中所述人中的(R,R)-羟基安非他酮C最大为至少约900ng/mL。
50.根据权利要求42、43、44、45、46、47、48或49所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约10,000ng·hr/mL的(R,R)-羟基安非他酮AUC0-12。
51.根据权利要求42、43、44、45、46、47、48、49或50所述的方法，其中将(S)-安非他酮以提供所述(S)-安非他酮的持续释放的剂型施用。
52.一种提高(S)-安非他酮的血浆水平的方法，所述方法包括至少每天一次向需要用(S)-安非他酮进行治疗的人口服施用至少约90mg的至少95％对映体纯的(S)-安非他酮，其中所述方法实现至少约20ng/mL的(S)-安非他酮C最小，其中所述方法有效地使(S)-安非他酮C最小与向所述人施用含有相同量的(R)-安非他酮的剂型所产生的(R)-安非他酮C最小相比增大至少3倍。
53.根据权利要求52所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮共同施用至少连续8天。
54.根据权利要求52所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮共同施用至少连续14天。
55.根据权利要求52、53或54所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮以单一剂型共同施用。
56.根据权利要求52、53、54或55所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至3天，然后至少接下来连续4至7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
57.根据权利要求52、53、54、55或56所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至7天，然后至少接下来连续7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
58.根据权利要求52、53、54、55、56或57所述的方法，其中将(S)-安非他酮以含有约100mg至约110mg的所述(S)-安非他酮的剂型施用。
59.根据权利要求52、53、54、55、56、57或58所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约110ng/mL的(S)-安非他酮C最大。
60.根据权利要求52、53、54、55、56、57、58或59所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约800ng·hr/mL的(S)-安非他酮AUC0-12。
61.根据权利要求52、53、54、55、56、57、58、59或60所述的方法，其中将(S)-安非他酮以提供所述(S)-安非他酮的持续释放的剂型施用。
62.一种提高(R,R)-羟基安非他酮的血浆水平的方法，所述方法包括至少每天一次向需要用(R,R)-羟基安非他酮进行治疗的人口服施用至少约90mg的至少95％对映体纯的(S)-安非他酮，其中所述方法在所述人中实现至少约700ng/mL的(R,R)-羟基安非他酮C最小，其中所述方法有效地使(R,R)-羟基安非他酮C最小与向所述人施用相同量的(R)-安非他酮所产生的(R,R)-羟基安非他酮C最小相比增大至少3倍。
63.根据权利要求62所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮共同施用至少连续8天。
64.根据权利要求62所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮共同施用至少连续21天。
65.根据权利要求62、63或64所述的方法，其中将所述右美沙芬和所述(S)-安非他酮以单一剂型共同施用。
66.根据权利要求62、63、64或65所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至3天，然后至少接下来连续4至7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
67.根据权利要求62、63、64、65或66所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至7天，然后至少接下来连续7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
68.根据权利要求62、63、64、65、66或67所述的方法，其中将(S)-安非他酮以含有约100mg至约110mg的所述(S)-安非他酮的剂型施用。
69.根据权利要求62、63、64、65、66、66、67或68所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约900ng/mL的(R,R)-羟基安非他酮C最大。
70.根据权利要求62、63、64、65、66、67、68或69所述的方法，其中所述方法在所述人中实现至少约10,000ng·hr/mL的(R,R)-羟基安非他酮AUC0-12。
71.根据权利要求62、63、64、65、66、67、68、69或70所述的方法，其中将(S)-安非他酮以提供所述(S)-安非他酮的持续释放的剂型施用。
72.一种治疗人的中枢神经系统(CNS)疾患的方法，所述方法包括向要治疗所述CNS疾患的所述人施用包含治疗有效量的至少约95％对映体纯的(S)-安非他酮和右美沙芬的剂型。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述CNS疾患包括抑郁症。
74.根据权利要求72所述的方法，其中所述CNS疾患包括抗治疗性抑郁症。
75.根据权利要求72所述的方法，其中所述CNS疾患包括成瘾性疾患。
76.根据权利要求72所述的方法，其中所述CNS疾患包括尼古丁成瘾。
77.根据权利要求72所述的方法，其中所述CNS疾患包括酒精成瘾。
78.根据权利要求72所述的方法，其中所述CNS疾患包括阿尔茨海默氏病。
79.根据权利要求72、73、74、75、76、77或78所述的方法，其中所述剂型为片剂、胶囊剂或糖浆剂的形式。
80.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78或79所述的方法，其中向所述人口服施用所述剂型。
81.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79或80所述的方法，其中每天向所述人口服施用所述剂型。
82.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80或81所述的方法，其中每天一次向所述人口服施用所述剂型。
83.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80、81或82所述的方法，其中其中每天两次向所述人口服施用所述剂型。
84.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82或83所述的方法，其中在禁食条件下向所述人口服施用所述剂型。
85.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83或84所述的方法，其中每天向所述人口服施用所述剂型至少连续8天。
86.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85所述的方法，其中所述剂型含有约100mg至约200mg的所述(S)-安非他酮。
87.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85或86所述的方法，其中所述剂型含有约104mg至约106mg的所述(S)-安非他酮。
88.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86或87所述的方法，其中所述剂型含有约148mg至约152mg的所述(S)-安非他酮。
89.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87或88所述的方法，其中所述(S)-安非他酮和所述右美沙芬均在所述剂型中。
90.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88或89所述的方法，其中所述剂型含有约10mg至约50mg的所述右美沙芬。
91.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90所述的方法，其中所述剂型含有约44mg至约46mg的所述右美沙芬。
92.根据权利要求72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90或91所述的方法，其中所述剂型为良好耐受的。
93.一种在增大右美沙芬血浆水平的同时实现提高的(S)-安非他酮血浆水平的方法，所述方法包括向需要用安非他酮进行治疗的人施用包含治疗有效量的至少约95％对映体纯的(S)-安非他酮和右美沙芬的剂型。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述方法有效地实现与施用相同量的外消旋安非他酮相比增大的(S)-安非他酮C最大。
95.根据权利要求93或94所述的方法，其中所述方法有效地实现(S)-安非他酮C最大为通过向所述人施用含有相同量的(R)-安非他酮的剂型所产生的(R)-安非他酮C最大的至少3倍高。
96.根据权利要求93、94或95所述的方法，其中所述方法有效地实现与施用相同量的外消旋安非他酮相比增大的(S)-安非他酮AUC0-12。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述方法有效地实现(S)-安非他酮AUC0-12为通过向所述人施用含有相同量的(R)-安非他酮的剂型所产生的(R)-安非他酮AUC0-12的至少3倍高。
98.根据权利要求95、96或97所述的方法，其中至少每天一次施用所述剂型至少连续8天。
99.根据权利要求95、96、97或98所述的方法，其中每天一次施用所述剂型连续1至3天，然后至少接下来连续4至7天每天两次施用所述剂型，使得每天一次或每天两次施用所述剂型达总共至少连续8天。
100.根据权利要求95、96、97、98或99所述的剂型，其中所述剂型为良好耐受的。
101.一种包含至少约95％对映体纯的(R)-安非他酮和右美沙芬的剂型，其中向人口服施用所述剂型与口服施用含有相同量的(S)-安非他酮和相同量的右美沙芬的参考剂型相比，提供所述人的右美沙芬血浆水平的增大提高。
102.根据权利要求101所述的剂型，其中所述剂型含有约100mg至约200mg的(R)-安非他酮。
103.根据权利要求102所述的剂型，其中所述剂型含有约104mg至约106mg的(R)-安非他酮。
104.根据权利要求102所述的剂型，其中所述剂型含有约148mg至约152mg的(R)-安非他酮。
105.根据权利要求101、102、103或104所述的剂型，其中所述剂型含有约10mg至约50mg的右美沙芬。
106.根据权利要求105所述的剂型，其中所述剂型含有约44mg至约46mg的右美沙芬。
107.根据权利要求101所述的剂型，其中所述剂型含有约100mg至约110mg的(R)-安非他酮和约40mg至约50mg的右美沙芬。
108.根据权利要求101、102、103、104、105、106或107所述的剂型，其中每天向所述人口服施用所述剂型。
109.根据权利要求101、102、103、104、105、106、107或108所述的剂型，其中每天一次向所述人口服施用所述剂型。
110.根据权利要求101、102、103、104、105、106、107或108所述的剂型，其中每天两次向所述人口服施用所述剂型。
111.根据权利要求109或110所述的剂型，其中每天向所述人口服施用所述剂型至少连续8天。
112.根据权利要求101、102、103、104、105、106、107、108、109、110或111所述的剂型，其中在禁食条件下向所述人口服施用所述剂型。
113.根据权利要求111所述的剂型，其中在每天口服施用所述剂型连续8天的第8天，所述剂型在所述人中实现至少约80ng/mL的右美沙芬C最大。
114.根据权利要求113所述的剂型，其中所述剂型为糖浆剂、片剂、胶囊剂、喷雾剂或锭剂的形式。
115.根据权利要求113或114所述的剂型，其中所述剂型用于治疗所述有需要的人的神经精神性疾患。
116.根据权利要求101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114或115所述的剂型，其中所述剂型用于治疗所述有需要的人的感冒或咳嗽。
117.根据权利要求101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114或115所述的剂型，其中所述剂型用于减轻所述有需要的人的疼痛。
118.根据权利要求101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114或115所述的剂型，其中所述剂型用于治疗所述有需要的人的成瘾。
119.根据权利要求101、102、103、104、105、106、107、108、109、...
【专利技术属性】
技术研发人员：赫里奥特·塔布提奥，
申请(专利权)人：艾克萨姆治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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