包含美洛昔康的药物组合物制造技术

本文公开包含与环糊精和/或碳酸盐或碳酸氢盐组合的NSAID例如美洛昔康和/或利扎曲坦的组合物。这些组合物可以口服施用，例如以改善用于治疗疼痛例如偏头痛、关节炎和其他病症的NSAID的生物利用度或药代动力学。本文还公开治疗疼痛，例如偏头痛的方法，所述方法包括向患有疼痛，例如偏头痛的人施用美洛昔康和利扎曲坦。对于偏头痛，当在人类患有偏头痛或偏头痛先兆的急性发作施用美洛昔康和利扎曲坦时，这些方法可能特别有用。在一些实施方式中，可以以导致美洛昔康的T

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含美洛昔康的药物组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年2月6日提交的美国临时专利申请号62/802,198、于2019年2月11日提交的62/803,756、于2019年4月18日提交的62/835,613、于2019年5月10日提交的62/846,311、于2019年6月12日提交的62/860,705、于2019年9月4日提交的62/895,933、于2019年9月4日提交的62/895,956和于2019年12月31日提交的62/955,905的权益，所有这些都通过引用全文并入。

技术介绍

[0003]美洛昔康，其结构如下：
[0004][0005]是一种表现出抗炎、镇痛和解热活性的非甾体抗炎(NSAID)药物。美洛昔康的作用机制可能与前列腺素合成酶(环氧化酶，COX)抑制有关，该前列腺素合成酶抑制参与花生四烯酸级联反应的初始步骤，导致前列腺素、血栓素和前列环素的形成减少。

技术实现思路

[0006]美洛昔康和其他一些NSAID的水溶性较差，这可能会降低生物利用度并减缓因使用它们引起的疼痛缓解。增加美洛昔康溶出度和生物利用度的一种方法是通过使用环糊精。环糊精(也称为环直链淀粉)通常是形成桶状形状的环状多糖。环糊精有助于提高其他分子的生物利用度，因为环糊精内部是疏水的，而外部是亲水的，这有助于促进分子的运输。天然存在的环糊精包括六个、七个和八个葡萄糖单元(分别为α、β和γ
‑
环糊精)。然而，含有更多或更少葡萄糖单元的合成环糊精是可能的。在水溶液中，环糊精可以通过将药物掺入环糊精环的中心/疏水部分而与药物形成复合物(即包合物)；尽管也已知环糊精化合物以胶束型结构聚集在药物周围。环糊精的这种能力可以使得它们作为载体来增加难溶性药物的生物利用度。
[0007]一些实施方式包括治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康与磺丁基醚β
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环糊精(SBEβCD)的复合物，2)碳酸氢盐和3)利扎曲坦。
[0008]一些实施方式包括美洛昔康在环糊精中的包合物。
[0009]一些实施方式包括一种剂型，所述剂型包含：1)美洛昔康和环糊精的包合物，或2)
美洛昔康和碳酸盐或碳酸氢盐。
[0010]一些实施方式包括口服施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治疗的患者口服施用本文所述的剂型。
[0011]一些实施方式包括静脉内施用美洛昔康的方法，所述方法包括向需要治疗的患者静脉内施用本文所述的剂型。
[0012]本文公开对于环糊精和美洛昔康与碳酸氢盐的包合物的制剂及其使用方法。
[0013]本文公开用于通过口服、肠内、静脉内、肌肉内、皮下、鼻内或其他肠胃外方式将美洛昔康与环糊精递送至受试者的制剂和方法。
[0014]还公开通过口服、肠内、静脉内、肌肉内、皮下、鼻内或其他肠胃外方式向受试者递送具有美洛昔康、环糊精和碳酸氢盐的剂型来治疗疼痛和与疼痛相关的病症的方法。
[0015]利扎曲坦和美洛昔康的组合(为方便起见在本文中称为“主题组合”)可用于治疗多种疼痛病症。
[0016]利扎曲坦具有如下所示的结构。
[0017][0018]利扎曲坦
[0019]一些实施方式包括用于治疗人类偏头痛的主题组合，所述主题组合包含：1)美洛昔康和环糊精的包合物，2)利扎曲坦，和3)碳酸氢盐。偏头痛可以是难治性偏头痛。人类可能有对先前治疗反应不足的病史。
[0020]一些实施方式包括包含利扎曲坦和美洛昔康的主题组合，其与安慰剂、利扎曲坦或美洛昔康相比在对具有先前急性治疗反应不足的病史的患者的偏头痛的急性治疗中具有快速、持续、实质性和统计学上显著的功效。
[0021]一些实施方式包括包含利扎曲坦和美洛昔康的主题组合，与利扎曲坦、美洛昔康或安慰剂相比，其需要显著更少的救援药物使用。
附图说明
[0022]图1是实施例2中描述并包含在表6中的结果的描述。
[0023]图2是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0024]图3是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0025]图4是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0026]图5是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0027]图6是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0028]图7是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0029]图8是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0030]图9是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0031]图10是实施例2中描述并包含在表6中的结果的另一种描述。
[0032]图11是本文所述剂型的实施方式和市售美洛昔康剂型在前24小时内不同时间点的美洛昔康血浆浓度图。
[0033]图12是实施例6中描述的美洛昔康/利扎曲坦剂型和市售美洛昔康剂型在前24小时内不同时间点的美洛昔康血浆浓度图。
[0034]图13是实施例6中描述的美洛昔康/利扎曲坦剂型和市售美洛昔康剂型在前12小时内不同时间点的利扎曲坦血浆浓度图。
[0035]图14显示在实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、MoSEIC美洛昔康和安慰剂剂型施用后前4小时内不同时间点报告疼痛缓解的受试者百分比图。
[0036]图15显示在实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、MoSEIC美洛昔康和安慰剂的剂型施用后2小时、4小时、12小时和16小时实现无痛的受试者的百分比。
[0037]图16A显示实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、MoSEIC美洛昔康和安慰剂的剂型施用后2小时至24小时实现持续无痛的受试者的百分比。
[0038]图16B显示实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、MoSEIC美洛昔康和安慰剂的剂型施用后2小时至24小时实现持续疼痛缓解的受试者的百分比。
[0039]图17A显示实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、MoSEIC美洛昔康和安慰剂的剂型施用后2小时至48小时实现持续无痛的受试者的百分比。
[0040]图17B显示实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、MoSEIC美洛昔康和安慰剂的剂型施用后2小时至48小时实现持续疼痛缓解的受试者的百分比。
[0041]图18显示在实施例11中描述的美洛昔康/利扎曲坦、利扎曲坦、MoSEIC美洛昔康和安慰剂的剂型施用后24小时内服用救援药物的受试者的百分比。
具体实施方式
[0042]本文提供了具有NSAID(例如美洛昔康)和环糊精(任选地在包合物中)和/或碳酸氢盐的剂型，以及使用该剂型的治疗方法。
[0043]剂型可经肠给药，包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗偏头痛的方法，所述方法包括：选择具有对先前偏头痛治疗反应不足的病史的人类偏头痛患者，并向所述偏头痛患者口服施用剂型，其中所述剂型包含以下组合：1)美洛昔康与磺丁基醚β
‑
环糊精(SBEβCD)的复合物，2)碳酸氢盐，和3)利扎曲坦。2.根据权利要求1所述的方法，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，所述人类偏头痛患者经历偏头痛缓解。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在向所述人类偏头痛患者口服施用所述剂型后2小时，所述人类偏头痛患者没有偏头痛。4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，所述偏头痛患者经历恶心减轻。5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其中在向所述人类偏头痛患者口服施用所述剂型后2小时，所述人类偏头痛患者没有恶心。6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的方法，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，所述偏头痛患者经历畏光减轻。7.根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的方法，其中在向所述人类偏头痛患者口服施用所述剂型后2小时，所述人类偏头痛患者没有畏光。8.根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的方法，其中由于向所述偏头痛患者口服施用所述剂型，所述偏头痛患者经历畏声减轻。9.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的方法，其中在向所述人类偏头痛患者口服施用所述剂型后2小时，所述人类偏头痛患者没有畏声。10.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的方法，其中所述剂型含有400mg至600mg的碳酸氢盐。11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的方法，其中所述剂型含有约5mg至约50mg的美洛昔康。12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的方法，其中所述剂型含有约50mg至约200mg的SBEβCD。13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的方法，其中所述剂型是美洛昔康在人体内的T
max
短于参考剂型的固体口服剂型，所述参考剂型：1)含有相同量的美洛昔康，2)不含SBEβCD，和3)不含碳酸氢盐。14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13所述的方法，其中基于所述游离碱形式的利扎曲坦的重量，约1mg至约50mg利扎曲坦存在于所述口服剂型中。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述利扎曲坦以盐形式存在，其量为约10mg游离碱形式的利扎曲坦的摩尔当量。16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述利扎曲坦以利扎曲坦苯甲酸盐的形式存在。17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的方法，其中所述口服剂型含有约10mg至约30mg美洛昔康。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述口服剂型含有约20mg美洛昔康。19.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：赫里奥特，
申请(专利权)人：艾克萨姆治疗公司，
类型：发明
国别省市：