【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物及其用途背景本专利技术涉及可用于调节BRG1或BRM相关因子(BAF)复合物的化合物。特别地，本专利技术涉及可用于治疗与BAF复合物功能相关的病症的化合物。染色质调控对于基因表达至关重要，并且ATP依赖性染色质重塑是发生这种基因表达的机制。人转化/蔗糖非发酵性(SWI/SNF)染色质重塑复合物(也称为BAF复合物)具有两种SWI2样ATP酶，称为BRG1(Brahma相关基因1)和BRM(Brahma)。转录激活因子BRG1(也称为ATP依赖性染色质重塑剂SMARCA4)由19号染色体上的SMARCA4基因编码。BRG1在一些癌症肿瘤中过表达，并且是癌细胞增殖所需的。BRM(也称为可能的全局转录激活因子SNF2L2和/或ATP依赖性染色质重塑剂SMARCA2)由9号染色体上的SMARCA2基因编码，并且已被证明对以BRG1功能突变丧失为特征的细胞中的肿瘤细胞生长至关重要。BRG和/或BRM的失活导致细胞中的下游效应，包括细胞周期停滞和肿瘤抑制。
技术实现思路
本专利技术的特征是可用于调节BAF复合物的化合物。在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗与BAF复合物的改变相关的病症，例如与BRG1和BRM蛋白中的一者或两者的改变相关的病症。单独或与其他药物活性剂组合的本专利技术化合物可用于治疗此类病症。本文公开了一种具有式I结构的化合物：其中B是任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基；m是0、1、2、3或4；R是H、其中R1是任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C3-C...
【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物具有式I的结构：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180130 US 62/623907;20180405 US 62/653229;2018111.一种化合物，所述化合物具有式I的结构：
其中
B是任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基；
m是0、1、2、3或4；
R是H、其中R1是任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C3-C6环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、羟基、任选取代的C1-C6烷氧基或–NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地是H或CH3；
每个R2独立地是卤代基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C1-C6烷基C3-C10碳环基、任选取代的C1-C6杂烷基C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C1-C6烷基C2-C9杂环基、任选取代的C1-C6杂烷基C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C1-C6烷基C6-C10芳基、任选取代的C1-C6杂烷基C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C1-C6烷基C2-C9杂芳基、任选取代的C1-C6杂烷基C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、羟基、硫醇或任选取代的氨基；
每个R3和R5独立地选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
R4是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C1-C6烷基C3-C10碳环基、任选取代的C1-C6杂烷基C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C1-C6烷基C2-C9杂环基、任选取代的C1-C6杂烷基C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C1-C6烷基C6-C10芳基、任选取代的C1-C6杂烷基C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C1-C6烷基C2-C9杂芳基或任选取代的C1-C6杂烷基C2-C9杂芳基；并且
A是
其中X是N或CRX，其中RX是H、卤代基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6杂烯基；
Y是N或CRY，其中RY是H、卤代基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6杂烯基；
Z是S、O或NRZ，其中RZ是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
R6和R7独立地是H、卤代基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C1-C6烷基任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基或任选取代的氨基，或两个R7与它们所连接的碳组合形成5或6元环；并且
n是1、2、3或4，
或其药学上可接受的盐，
其中如果B是并且R4是氢，则R6是H、卤代基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的氨基，或任选地被一个或多个选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C1-C6酰基以及氰基的取代基取代的C6-C10芳基，或两个取代基与它们所连接的碳组合形成5或6元杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其中B是
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是–NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地是H或CH3。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II的结构：
其中R1a和R1b独立地是H或CH3，
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中m是0。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa的结构：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIb的结构：
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A是
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIc的结构：
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IId的结构：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIe的结构：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIf的结构：
其中p是0、1、2、3、4或5；并且
每个R8独立地是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、氰基、羟基、硫醇或任选取代的氨基，或两个R8与它们所连接的碳组合形成5或6元杂环；
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的化合物，其中p是0。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述化合物具有式IIg的结构：
或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A是
16.如权利要求1至7或15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIh的结构：
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求16所述的化合物，其中n是0。
18.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物具有式IIi的结构：
或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中每个R1a和R1b独立地选自由以下组成的组：H或CH3。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R1a和R1b两者均是H。
21.如权利要求19所述的化合物，其中R1a和R1b两者均是CH3。
22.如权利要求19所述的化合物，其中R1a是H，并且R1b是CH3。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R3和R5两者均是H。
24.如权利要求1所述的化合物，其中R1是任选取代的C1-C3烷基。
25.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III的结构：
其中R1是任选取代的C1-C3烷基，
或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1或25所述的化合物，其中m是0。
27.如权利要求1、25或26中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIa的结构：
或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求1、25或26中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIb的结构：
或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求1或25-28中任一项所述的化合物，其中A是
30.如权利要求1或25-29中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIc的结构：
或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求30所述的化合物，其中所述化合物具有式IIId的结构：
或其药学上可接受的盐。
32.如权利要求30所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIe的结构：
或其药学上可接受的盐。
33.如权利要求1或25-32中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIf的结构：
其中p是0、1、2、3、4或5；并且
每个R8独立地是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、氰基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、羟基、硫醇或任选取代的氨基，或两个R8与它们所连接的碳组合形成5或6元杂环，
或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求33所述的化合物，其中p是0。
35.如权利要求33或34所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIg的结构：
或其药学上可接受的盐。
36.如权利要求1或25-28中任一项所述的化合物，其中A是
37.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIh的结构：
或其药学上可接受的盐。
38.如权利要求37所述的化合物，其中n是0。
39.如权利要求37或38所述的化合物，其中所述化合物具有式IIIi的结构：
或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求1或24-39中任一项所述的化合物，其中R1是CH3、异丙基或环丙基。
41.如权利要求1所述的化合物，其中B是任选取代的C2-C9杂芳基或C2-C9杂环基。
42.如权利要求41所述的化合物，其中B是
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中R3和R5两者均是H。
44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中R4是H、
45.一种化合物，所述化合物具有式IV的结构：
其中
R10是C1-C6烷基、任选取代的C1-C6氨基烷基、任选取代的C1-C4烷基C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基；
每个R9和R11独立地选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
R12是H、C2-C6烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、羟基、硫醇、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6硫代烷氧基或任选取代的氨基，
或其药学上可接受的盐。
46.如权利要求45所述的化合物，其中所述化合物具有式IVa的结构：
或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求42或46所述的化合物，其中R9和R11两者均是H。
48.如权利要求45-47中任一项所述的化合物，其中R10是H、
49.一种化合物，所述化合物具有式V的结构：
其中
R14是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
每个R13和R15独立地选自由以下组成的组：H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
R16是H或C1-C6烷基；
r是0、1、2、3或4；
Rb是H、C2-C6烷基、C1-C6全氟烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的酰基、羟基、硫醇、腈、任选取代的C1-C6硫代烷氧基、任选取代的砜、任选取代的磺酰胺、任选取代的C1-C6烷基胺或任选取代的氨基；
每个Ra独立地是C2-C6烷基、任选取代的C1-C6羟烷基、任选取代的C1-C6氨基烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的酰基、羟基、硫醇、任选取代的硫代烷氧基或任选取代的氨基；
s是0、1、2、3或4；
Rd是H、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的酰基、羟基、硫醇或任选取代的C1-C6硫代烷氧基，或Rd和Rc与它们所连接的碳组合形成5或6元杂环；
每个Rc独立地是C2-C6烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的酰基、羟基、硫醇、任选取代的C1-C6硫代烷氧基或任选取代的氨基，或Rd和Rc与它们所连接的碳组合形成5或6元杂环；
如果r是0，则R14是氢、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
如果Rb是H，Rd是H，并且s是0，则r是1、2、3或4；并且
如果Rb是H，Rd是H，并且r是0，则s是1、2、3或4，
或其药学上可接受的盐。
50.如权利要求49所述的化合物，其中所述化合物具有式Va的结构：
或其药学上可接受的盐。
51.如权利要求49或50所述的化合物，其中R16是H。
52.如权利要求51所述的化合物，其中所述化合物具有式Vb的结构：
或其药学上可接受的盐。
53.如权利要求49至52中任一项所述的化合物，其中Rd是H，并且s是0。
54.如权利要求49至53中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式Vc的结构：
或其药学上可接受的盐。
55.如权利要求49至54中任一项所述的化合物，其中Rb是H。
56.如权利要求49至55中任一项所述的化合物，其中r是1。
57.如权利要求49至56中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式Vd的结构：
或其药学上可接受的盐。
58.如权利要求57所述的化合物，其中Ra是–OH、–NH2、–CH3、–CF3、–CH2OH、–CH2NH2、
59.如权利要求49至58中任一项所述的化合物，其中Rb是–NH2、–OH、–CH3、–CH2NH2、–CH2N(CH3)2、–SO2CH3、–OCH3、–CF3、–C(O)NHCH3、–CH2NHC(O)CH3、–NHCH3、–CH2OH或–NHSO2CH3。
60.一种化合物，所述化合物具有式VII的结构：
其中R17、R18、R19和R21独立地是H或任选取代的C1-C6烷基；
R20是氢、任选取代的C1-C6烷基或任选...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·J·安东尼，D·S·米兰，R·G·瓦斯瓦尼，S·E·R·席勒，
申请(专利权)人：福宏治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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