齐墩果酸和δ-齐墩果酸的衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种五环三萜类新型AMPK激动剂齐墩果酸和δ‑齐墩果酸的衍生物及其医药用途，具体如式I或式II所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，它们可用制备具有增强AMPK磷酸化水平活性的AMPK激动剂以及用于制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物。本发明专利技术的新型五环三萜类化合物具有显著的AMPK激动活性，且其活性显著优于公认的AMPK激动剂AICAR，同时具有更好的口服生物利用度等药代动力学性质和非常好的安全性；

【技术实现步骤摘要】
齐墩果酸和δ-齐墩果酸的衍生物及其医药用途
本专利技术涉及生物医药领域，涉及具有AMPK激动活性的新型五环三萜类化合物，具体涉及齐墩果酸和δ-齐墩果酸的衍生物及其医药用途，本专利技术还涉及该类化合物在制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物中的用途及其药物组合物。
技术介绍
AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(Physiol.Rev.2009,89,1025)。近年来，AMPK的抗炎及抗纤维化作用已越发受到关注(Nature2013,493,346)，其可能的机制是AMPK通过增强雌激素相关受体α(ERRα)的转录功能而发挥抗炎和抗纤维化作用(Immunity2015,43,80)。越来越多的证据表明，AMPK功能异常与多种疾病的发生发展密切相关。AMPK介导的疾病包括代谢性疾病和心脑血管疾病，如胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下式I或式II所示的δ-齐墩果酸衍生物或齐墩果酸衍生物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
1.如下式I或式II所示的δ-齐墩果酸衍生物或齐墩果酸衍生物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：



R是H、或RaCO-；
R1是H、C1-C5烷基或取代基Y取代的C1-C5烷基，所述取代基Y是OH、C(O)OH、C(O)NH2、NH2、NHC(O)CH3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基或二乙醇胺基；
Ra是非取代的或取代基L取代的C1-C5烷基，所述取代基L是一个或两个独立地选自下列的取代基：OH、C(O)OH、NH2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH；
R’是OR2、NR3R4或
R2是取代基Z取代的C1-C5烷基，所述取代基Z是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基或二乙醇胺基；
R3是H或C1-C3烷基；
R4是取代基W取代的C1-C5烷基，所述取代基W是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基、二乙醇胺基或乙酰基氨基；
R5是连接在环上任一碳上的H、OH、F、NH2、C1-C3烷基氨基、COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、环烷基氧基或杂环烷基氧基；
Q是CH2、O、NR6、S、SO2、CHR7或化学键；
R6是H、C1-C3烷基、C1-C3烷基酰基、C1-C3烷基磺酰基或取代基P取代的C1-C3烷基，所述取代基P是OH、COOH、NH2或C1-C3烷基氨基；
R7是OH、NH2、COOH、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基、环烷基氧基或杂环烷基氧基；
n是0、1或2；
m是0、1或2。


2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，
R是H、或RaCO-；
R1是H、C1-C5烷基或取代基Y取代的C1-C5烷基，所述取代基Y是OH、C(O)OH、C(O)NH2、NH2、NHC(O)CH3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基或二乙醇胺基；
Ra是非取代的或取代基L取代的C1-C5烷基，所述取代基L是一个或两个独立地选自下列的取代基：OH、C(O)OH、NH2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH；
R’是OR2、NR3R4或
R2是取代基Z取代的C1-C5烷基，所述取代基Z是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基或二乙醇胺基；
R3是H；
R4是取代基W取代的C1-C5烷基，所述取代基W是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、三甲基铵基、二乙醇胺基或乙酰基氨基；
R5是连接在环上任一碳上的H、OH、F、NH2、C1-C3烷基氨基或COOH；
Q是CH2、O、NR6、S、SO2或CHR7；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，胡凯文，刘柳，程亚龙，秦鹿柘，李浩斌，戴量，柳军，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32