δ-齐墩果酸皂苷类化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种δ‑齐墩果酸皂苷类化合物及其医药用途，其为结构式如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或前药或溶剂化物。本发明专利技术的式(I)化合物对AMPK具有非常强的激动活性。可激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物，同时本发明专利技术的δ‑齐墩果酸皂苷类化合物具有更好的口服生物利用度等药代动力学性质、代谢稳定性强、体内外抗炎疗效显著。

【技术实现步骤摘要】
δ-齐墩果酸皂苷类化合物及其医药用途
本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及一种具有AMPK激动活性的δ-齐墩果酸皂苷类化合物，本专利技术还涉及该类化合物作为AMPK激动剂的医药用途。
技术介绍
AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(Physiol.Rev.2009,89,1025)。AMPK的抗炎作用已越发受到关注，但其分子机制尚不完全清楚(Nature2013,493,346)。在AMPK激动剂的临床应用方面，尽管临床上广泛使用的二甲双胍和小檗碱被认为主要是通过激活AMPK而发挥疗效，然而，迄今为止，研制新型安全、有效的AMPK激动剂尚未取得实质性进展。由于安全性或有效性的原因，在研的新型AMPK激动剂进入临床研究的化合物寥寥无几。例如，广谱AMPK-β亚基激动剂MK-8722尽管可以降血糖，但在大鼠和猴子实验中发现动物心脏发生不可逆性心肌肥厚副作用(Science2017,357,507)。而选择性的AMPK-β1亚基激动剂PF-249则只降血脂，但不具备降血糖活性(CellMetab.2017,25,1147)。因此，临床上亟需开发活性高、毒副作用小的新型AMPK激动剂。另一方面，3β-羟基-齐墩果烷-13(18)-烯-28-酸(δ-齐墩果酸，δ-OA)是一个在自然界中非常罕见的五环三萜酸(Phytochemistry1999,51,83；中草药2010,41,11)。与常见的齐墩果酸的结构(双键处于12-13位)有所不同的是，δ-齐墩果酸的双键处于13-18位。目前，文献只报道了一个δ-齐墩果酸皂苷类化合物(Chem.Pharm.Bull.1997,45,1300)，且极少有文献报道该类化合物的生物活性(Biol.Pharm.Bull.2005,28,1995)，尤其是该类化合物对于AMPK信号通路相关疾病的功效尚不为人知。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种具有AMPK激动活性的δ-齐墩果酸皂苷类化合物。本专利技术的另一个目的是提供δ-齐墩果酸皂苷类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物在制备预防或治疗与AMPK信号通路相关疾病的药物方面的用途。本专利技术所述δ-齐墩果酸皂苷类化合物对AMPK具有显著的激动活性，因而可用于制备预防或治疗与AMPK信号通路相关疾病的药物。本专利技术人意外地发现，δ-齐墩果酸是一个强效的AMPK激动剂，其对AMPK的磷酸化激动活性显著优于齐墩果酸，且优于公认的AMPK激动剂二甲双胍(J.Clin.Invest.2001,108,1167)和AICAR(Eur.J.Biochem.1995,229,558)。然而，δ-齐墩果酸的水溶性极差，口服生物利用度非常低(<1％)，这严重影响了其成药性。为了改善化合物的药代动力学性质，本专利技术人以δ-齐墩果酸为先导化合物，设计并合成了一系列新型δ-齐墩果酸皂苷类化合物。技术方案：为了实现上述目的，本专利技术所述的如下式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：R1是H、β-D-吡喃葡萄糖基、β-D-吡喃半乳糖基、β-D-吡喃木糖基、α-L-吡喃阿拉伯糖基、α-L-吡喃鼠李糖基、α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基、α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-α-L-吡喃阿拉伯糖基、β-D-吡喃木糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基、β-D-吡喃木糖基-(1→3)-α-L-吡喃阿拉伯糖基、β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基或β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-α-L-吡喃阿拉伯糖基；R2是H、β-D-吡喃葡萄糖基、β-D-吡喃半乳糖基、β-D-吡喃木糖基、α-L-阿拉伯糖基、α-L-吡喃鼠李糖基或β-D-吡喃葡萄糖醛酸基。在某些实施方案中，本专利技术的化合物是如下所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物选自下列化合物：本专利技术的化合物也可作为药用盐。该盐也可以是本专利技术的化合物与金属(包括钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括乙二胺、氨丁三醇等)或铵离子形成的盐。本专利技术的化合物也可以按酯、前药形式或其溶剂化物构成药物组合物。本专利技术的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物可用于预防或治疗与AMPK信号通路相关的疾病，如代谢性疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病和伤口愈合延迟等)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、中风或脑梗死等。本专利技术的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物可用于预防或治疗与AMPK信号通路相关的疾病，如炎症性疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经退行性疾病或病原体感染所致的继发性疾病，包括：肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、白塞氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。本专利技术的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物可用于预防或治疗与AMPK信号通路相关的疾病，如线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征或中风样发作。同样，本专利技术的化合物也可用于治疗肌肉营养不良状态，例如，杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良或弗立德希氏共济失调。本专利技术的化合物可用于预防或治疗与AMPK信号通路相关疾病，如肿瘤，包括：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、前列腺癌、淋巴癌、睾丸癌、间质细胞癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤或基底细胞癌等。本专利技术还提供一种预防本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如下式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
1.如下式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：



R1是H、β-D-吡喃葡萄糖基、β-D-吡喃半乳糖基、β-D-吡喃木糖基、α-L-吡喃阿拉伯糖基、α-L-吡喃鼠李糖基、α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基、α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-α-L-吡喃阿拉伯糖基、β-D-吡喃木糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基、β-D-吡喃木糖基-(1→3)-α-L-吡喃阿拉伯糖基、β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基或β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-α-L-吡喃阿拉伯糖基；
R2是H、β-D-吡喃葡萄糖基、β-D-吡喃半乳糖基、β-D-吡喃木糖基、α-L-阿拉伯糖基、α-L-吡喃鼠李糖基或β-D-吡喃葡萄糖醛酸基。


2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化合物选自下列化合物：

















3.根据权利要求1和2所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物在制备预防或治疗与AMPK信号通路相关疾病的药物方面的用途。

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，李浩斌，刘柳，戴量，胡凯文，许庆龙，柳军，温小安，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32