左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法，该栓剂的制备方法为：一、将左奥硝唑或奥硝唑、四氢香叶醇、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯溶于大豆油或橄榄油中得到油相溶液；二、将卵磷脂或大豆磷脂分散于纯化水中后加入肉桂酸钾和卡波姆形成水相溶液；三、将水相溶液加入泊洛沙姆得水相泊洛沙姆溶液；四、将油相溶液加入到水相泊洛沙姆溶液中搅拌均质；五、灌装得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂。本发明专利技术的栓剂由水包油型乳剂与原位凝胶法结合制备得到，提高了该栓剂的固着靶向性，且靶向持久渗透释放性能增强，使用后易排除，提高了用药过程的润和舒适性和便利性，从而更有效地发挥药物作用，提高了治疗指数。

【技术实现步骤摘要】
左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂及其制备方法
本专利技术属于医药制剂
，具体涉及一种左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法。
技术介绍
奥硝唑，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是继甲硝唑、替硝唑之后研制而成的疗效更好、疗程短、耐受性更好、在体内分布广的第三代硝基咪唑类抗厌氧菌药物，适应于治疗由脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺旋杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、牙龈类杆菌等敏感性厌氧菌所引起的疾病。左奥硝唑为奥硝唑的左旋光学异构体，其抗厌氧菌的效力高于或相当于奥硝唑，但毒副作用明显小于奥硝唑，是目前更好的咪唑类抗厌氧菌第三代产品，在妇科方面用于盆腔感染—子宫内膜炎、子宫肌炎、输卵管或卵巢脓肿、盆腔软组织感染、嗜血杆菌阴道炎等的治疗和预防，是目前较理想的药物。公开号为CN101069686的专利针对左奥硝唑开发了阴道给药泡腾剂、栓剂、凝胶剂，开创了国内左奥硝唑阴道栓剂给药的先河，但由于普通栓剂在阴道内融化后容易流出、疗效差，而凝胶剂的铺展性差、在阴道内覆盖面小、患者顺应性差，所以还是不能满足临床要求。为了克服传统普通型栓剂的缺点，研究者开发了温敏型原位凝胶给药阴道栓剂，该剂型载药在常温下以液体状态给药后，能在体腔内因温度升高而于用药部位发生相转变，由液态变为非化学交联的半固体凝胶态，进而附着固定于病灶处，缓释并靶向性地持久发挥药物治疗作用，阴道用温敏型原位凝胶栓剂具有用药铺展性好、覆盖面大、滞留时间长、药效好、副作用小、患者用药方便等特点。在目前治疗和预防妇科病所用的先进制剂中，申请号为201810872353.9、200910272547.6和201010594306.6的中国专利中披露了使用奥硝唑、其他硝基咪唑类单方等与其他药物复方制成的温敏型凝胶阴道栓剂，但在这些专利中基本上均采用水和泊洛沙姆形成的溶液将诸如奥硝唑、其它抗菌固体药物分散于体系中形成均匀的固液混悬液，然后制成温敏原位凝胶阴道给药栓剂，泊洛沙姆助溶固体药物的能力有限，不能使固体抗菌药物全溶，因而使固体药物只能以小粒径固体状态分散于体系当中，这样制得的温敏型阴道给药栓剂虽有缓释长效的优点，但因为药物与用药部位的接触面积小，不能完全吸收，所以药物的生物利用度或吸收率有限，滞留于给药部位的粒状固体药物会使用药不均匀，且会因不确定因素对阴道粘膜等造成摩擦和有异物感等副作用。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法。该栓剂由水包油型乳剂与原位凝胶法结合制备得到，提高了该栓剂的固着靶向性，且靶向持久渗透释放性能增强，使用后易排除，提高了用药过程的润和舒适性和便利性，从而更有效地发挥药物作用，提高了治疗指数。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法，其特征在于，该左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑或奥硝唑450～550份，大豆油或橄榄油600～615份，四氢香叶醇100～115份，卵磷脂或大豆磷脂110～125份，尼泊金甲酯5.4～5.6份，尼泊金乙酯0.35～0.38份，肉桂酸钾2.0～2.1份，卡波姆6.5～6.6份，泊洛沙姆455～461份，纯化水1703～1830份，该制备方法包括以下步骤：步骤一、油相制备：将左奥硝唑或奥硝唑、四氢香叶醇、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯溶于大豆油或橄榄油中，制备得到油相溶液；步骤二、水相制备：在氮气保护的搅拌条件下，将卵磷脂或大豆磷脂剪切分散于纯化水中，形成均匀半透明的溶液，然后加入肉桂酸钾和卡波姆，搅拌至形成均匀的水相溶液；步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入泊洛沙姆，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；步骤四、温敏凝胶剂的制备：在搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中进行均质，得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂；步骤五、栓剂的制备：将步骤四中得到的左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂注入栓模灌装，得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂；所述左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂为原位凝胶阴道给药栓剂。本专利技术以左奥硝唑/奥硝唑作为主药，以大豆油或橄榄油作为油相溶剂，以卵磷脂或大豆磷脂作为乳化剂，以泊洛沙姆作为非离子表面活性剂，以卡波姆作为悬浮助乳化剂，以四氢香叶醇作为助渗透剂制备水包油型(O/W)乳剂并均质形成原位凝胶剂，经注模灌装得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂。本专利技术采用的四氢香叶醇为天然挥发油香叶醇的氢化还原产物，为药用级液体物质，无毒无刺激，是一种药用皮肤助渗透剂，在本专利技术中用来助溶左奥硝唑/奥硝唑并使之容易渗入人体病变组织部位。本专利技术采用的卵磷脂为提取所得的天然混合磷脂，由磷脂酰胆碱磷脂、肌醇磷脂、鞘磷脂、脑磷脂等组成，磷脂酰胆碱磷脂质量含量为75％～85％的卵磷脂是制备脂肪乳乳化效果最好的磷脂，因而本专利技术优选采用磷脂酰胆碱磷脂质量含量为75％～85％的卵磷脂作为乳化剂。本专利技术采用的卡波姆为丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物，为药用级，按粘度分为934、940、980等型号，溶于水形成粘性胶体溶液，可用作乳化剂或助乳化剂、增稠剂，在pH＝4～9的范围内随着pH增大，具有由稀溶液变向完全伸展形成稠厚胶体溶液的特点，而此特点又是可逆性的。本专利技术采用的泊洛沙姆为药用级辅料，可注射、外用、眼科等医用，使用安全，简单来说是羟聚氧乙稀-聚氧丙烯-聚氧乙稀的嵌段共聚物，属非离子表面活性剂，具有独特的反向热凝胶性质，其20％～30％的水溶液具有在5℃至常温下为液态凝胶、当温度高至35℃～37℃时则变为固态凝胶的特点。本专利技术的辅料均为药用级或食品级。左奥硝唑/奥硝唑微溶于水，溶于甲苯等脂溶性有机溶剂。本专利技术先将左奥硝唑/奥硝唑溶于油相溶剂形成油相溶液，然后加入到由卵磷脂或大豆磷脂与泊洛沙姆等形成的水相溶液中制备水包油型乳剂，提高了左奥硝唑/奥硝唑在栓剂中的加入量和分散均匀性，再通过均质分散形成混合均匀的左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂，进而得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂，当该栓剂用于人体阴道给药后，在病变阴道pH＝5～7的环境下(正常环境下pH＝4～5，显弱酸性)，栓剂中的卡波姆协助泊洛沙姆在人体内35℃～37℃温度下加快了栓剂由液态凝胶向半固态凝胶的转变，使得栓剂牢固附着在阴道内病变位置，水包油型乳剂释放出药物左奥硝唑/奥硝唑，发挥靶向缓释持久治疗作用；由于水包油型乳剂具有缓释、不刺激粘膜、副作用小的特点，且其组分中磷脂的物理化学结构与生物细胞的外膜结构相类似，该水包油型乳剂与生物细胞有很好的亲和性和组织相容性，加之水包油型乳剂的水合性，使该水包油型乳剂具有易穿透性、水合性两大特性，在四氢香叶醇的作用下更容易穿透角质细胞，使携带的药物穿透本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法，其特征在于，该左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑或奥硝唑450～550份，大豆油或橄榄油600～615份，四氢香叶醇100～115份，卵磷脂或大豆磷脂110～125份，尼泊金甲酯5.4～5.6份，尼泊金乙酯0.35～0.38份，肉桂酸钾2.0～2.1份，卡波姆6.5～6.6份，泊洛沙姆455～461份，纯化水1703～1830份，该制备方法包括以下步骤：/n步骤一、油相制备：将左奥硝唑或奥硝唑、四氢香叶醇、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯溶于大豆油或橄榄油中，制备得到油相溶液；/n步骤二、水相制备：在氮气保护的搅拌条件下，将卵磷脂或大豆磷脂剪切分散于纯化水中，形成均匀半透明的溶液，然后加入肉桂酸钾和卡波姆，搅拌至形成均匀的水相溶液；/n步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入泊洛沙姆，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；/n步骤四、温敏凝胶剂的制备：在搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中进行均质，得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂；/n步骤五、栓剂的制备：将步骤四中得到的左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶剂注入栓模灌装，得到左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂；所述左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂为原位凝胶阴道给药栓剂。/n...

【技术特征摘要】
1.左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂的制备方法，其特征在于，该左奥硝唑/奥硝唑水包油乳温敏凝胶栓剂按质量份数计由以下成分组成：左奥硝唑或奥硝唑450～550份，大豆油或橄榄油600～615份，四氢香叶醇100～115份，卵磷脂或大豆磷脂110～125份，尼泊金甲酯5.4～5.6份，尼泊金乙酯0.35～0.38份，肉桂酸钾2.0～2.1份，卡波姆6.5～6.6份，泊洛沙姆455～461份，纯化水1703～1830份，该制备方法包括以下步骤：
步骤一、油相制备：将左奥硝唑或奥硝唑、四氢香叶醇、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯溶于大豆油或橄榄油中，制备得到油相溶液；
步骤二、水相制备：在氮气保护的搅拌条件下，将卵磷脂或大豆磷脂剪切分散于纯化水中，形成均匀半透明的溶液，然后加入肉桂酸钾和卡波姆，搅拌至形成均匀的水相溶液；
步骤三、水相泊洛沙姆溶液制备：将步骤二中形成的水相溶液在10℃～15℃的搅拌条件下加入泊洛沙姆，搅拌至形成均一的水相泊洛沙姆溶液；
步骤四、温敏凝胶剂的制备：在搅拌条件下，将步骤一中得到的油相溶液加入到步骤三中得到的水相泊洛沙姆溶液中，继续搅拌至形成均匀的白色初乳液，然后转入均质机中进行均质，得到左奥硝唑/...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁民政，侯海婷，
申请(专利权)人：华东医药西安博华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61