用他司美琼治疗疾病制造技术

他司美琼改善经历就寝时间提前的个体的睡眠。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用他司美琼治疗疾病相关应用的交叉引用本申请要求共同未决的美国临时专利申请序列号62/638，212(2018年3月4日提交)和62/675,687(2018年5月23日提交)的权益，将其每一个并入本文，如同完全阐述一样。
技术介绍
本专利技术涉及他司美琼治疗疾病的临床用途，特别是由于个体正常就寝时间的变化而导致突然提前的昼夜节律所引起的疾病。这种正常就寝时间的变化可能是由于需要适应新的日出-日落周期而引起的，例如在跨越多个时区旅行的情况下，这产生了需要快速适应在旅行目的地的新的本地时间，或者适应强加的就寝时间提前，例如在“班次变化”的情况下，其中例如日班工人开始夜班工作(例如导致工人已建立的上午8：00轮班开始时间变为午夜轮班开始时间，并在工人时区产生从下午11：00到下午3：00的就寝时间提前)。由跨越多个时区的旅行引起的突然提前的昼夜节律所导致的病症通常被称为“飞时差紊乱(jetlagdisorder)”或“JLD”，并且通常以夜间睡眠扰乱和白天警觉性降低为特征。JLD与社会和职业功能的扰乱有关，每年影响数百万人，其症状通常在东向旅行期间更严重。据估计，全球每年有超过100百万人在五个或更多个时区之间旅行。他司美琼，也称为MA-1，及其药物组合物和用途已经在本领域中描述。他司美琼被批准用作治疗非24小时睡眠-觉醒紊乱(Non-24)的人用药物，并且可以以20mg单位药物剂型(胶囊)获得，指示在就寝前每晚同时使用。在药理学上，他司美琼是在视交叉上核(SCN)中的MT1R和MT2R褪黑素受体的激动剂，所述视交叉上核是与生物钟相关的脑区域。认为这些受体与褪黑素的结合调节昼夜节律，包括睡眠/觉醒周期。与其受体结合特性一致的是，他司美琼在急性相移和慢性再夹带(chronicre-entrainment)的临床前模型中表现出有效的长期生物活性。他司美琼本身在美国专利号5,856,529的权利要求的权利要求7中被要求保护。’-529专利还包含权利要求，包括要求保护他司美琼为其成员的一类化合物，以及要求保护该类化合物在通过施用有效量的他司美琼而治疗患者睡眠紊乱以及昼夜节律紊乱中的用途。该专利描述了作为褪黑素激动剂的他司美琼，并进一步推测褪黑素激动剂可用于进一步研究褪黑素受体相互作用以及治疗受褪黑素活性影响的病症。该专利列出了抑郁症、时差综合征、轮班综合征和睡眠紊乱以及其它可能的治疗应用。在其它地方，该专利公开了他司美琼为其成员的一类化合物中的化合物在睡眠紊乱、季节性抑郁、昼夜节律周期的变化、忧郁症、紧张、食欲调节、良性前列腺增生和相关病症的治疗中用作褪黑激素能剂。除了他司美琼在就寝时间前同时每天20mg的批准剂量，WO2007/137244报道了下述发现，即对于在睡眠紊乱和昼夜节律紊乱中的预期用途，他司美琼的有效人类剂量可以为10-1000mg/天，其中进一步描述了精确的剂量可以取决于他司美琼的颗粒大小和被治疗患者的身体大小。该专利还描述了他司美琼的20mg口服单位剂型和使用10mg、20mg、50mg和100mg每日剂量的他司美琼的临床试验。在美国公开的申请公开20090105333A1(WO2007/137244)中，从前述临床试验报道了结果，其中在睡眠-觉醒周期提前5小时(即，由喷气式飞机从纽约穿过大西洋到伦敦旅行的受试者可能经历的睡眠-觉醒周期提前的类型)的受试者中研究了他司美琼，包括相对于安慰剂的治疗产生了用于改变暗淡褪黑素开始和睡眠功效的积极结果。该试验的描述及其报道的结果通过引用并入到本文中，如同完全阐述一样。
技术实现思路
本专利技术特别包括治疗个体的方法，所述个体在其已建立的或正常的就寝时间中经历睡眠-觉醒周期扰乱性提前(sleep-wake-cycle-disruptingadvance)，所述方法包括向所述个体施用有效量的他司美琼以减少所述个体的已建立的睡眠-觉醒周期的扰乱导致的一种或多种不良后果。因此，本专利技术包括在个体已建立的就寝时间中提前至多9小时，尽管类似的扰乱可以至多提前8小时发生，例如提前提前6至8小时。他司美琼的施用量通常为每天20mg。理想地，在治疗提前时中，以速释形式施用他司美琼至少连续三天。例如，产生在个体已建立的就寝时间中提前8小时的扰乱可以用施用他司美琼连续5天来治疗。最佳地，在就寝时间之前(即在接近个人就寝时间的时间)施用他司美琼。通常，他司美琼在就寝时间前30分钟至1小时施用，但作为选择，可以在就寝时间前至多2小时施用。在治疗所述提前时，在睡眠-觉醒周期扰乱性提前之后的第一次就寝时间之前施用至少三个剂量中的第一次剂量。当按照上述方案施用他司美琼时，不良后果的减少包括至少一个睡眠参数的改善，所述睡眠参数选自由总睡眠时间、持续睡眠潜伏期和睡眠开始后觉醒组成的组，例如，总睡眠时间的改善，特别是在施用他司美琼后第三晚的前三分之二夜间时间的改善，或次日警觉性的改善，其测量为卡罗林斯卡嗜睡量表(KarolinskaSleepinessScale)的改善、视觉模拟量表的改善，或两者。因此，本专利技术包括对个体的治疗，其中个体已建立的就寝时间的提前至多9小时(例如，6-8小时)，并且他司美琼的施用量是20mg/天，在就寝时间前施用至少连续3天，其中在睡眠-觉醒周期扰乱性提前之后的第一次就寝时间之前以速释形式施用第一次剂量。在这点上，该方法的一个方面治疗由于东向喷气式飞机旅行而经历睡眠-觉醒-周期扰乱性提前的个体。这样的个体，例如，在施用第三次剂量的他司美琼之后的夜间，在前三分之二夜间时间可以在睡眠的主观和客观量度方面经历显著改善的总睡眠时间。本专利技术的另一个方面是对个体的治疗，从个体的病史中得知该个体已经经历了先前睡眠-觉醒周期扰乱性提前，因此，已知该个体需要治疗以减少所述个体已建立的睡眠-觉醒周期随后扰乱的一个或多个不良后果。例如，可以已知个体经历了因东向喷气式飞机旅行导致的所述个体已建立的睡眠-觉醒周期扰乱的不良后果。上述方法的一个方面出现在当到达时发生睡眠-唤醒-周期扰乱性提前时，在东向喷气式飞机旅行之后，其中目的地时钟时间相对于航班起点的时钟时间提前至多8小时(例如，6至8小时)。具体地，本专利技术包括对个体的治疗，所述个体从先前睡眠-觉醒周期扰乱性提前的个体的病史得知需要治疗以减少所述个体已建立的睡眠-觉醒周期的后续扰乱的一个或多个不良后果。因此，根据上述方法，这样的个体可以每天施用20mg的他司美琼，在就寝时间之前至多1小时以速释的形式施用至少连续3天，其中在睡眠-觉醒-周期-扰乱性提前之后的第一次就寝时间之前施用第一次剂量。本专利技术的一个方面是对在经历6-8小时就寝时间提前之前经历至少一晚睡眠扰乱的个体的治疗。睡眠扰乱的一个实例是在正常的未提前个体的夜间至少一次醒来，例如当从美国的东海岸或西海岸整夜飞行后着陆在伦敦时。本专利技术的一个具体方面涉及一种治疗个体中的时差综合征(jetlag)的方法，所述个体在整夜的飞行旅行期间经历了从出发地东向旅行通过6至8个时区至目的地所经历的(例如通过8个时区，例如在从旧金山到伦敦的东向飞行期间所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗个体的方法，所述个体在其已建立的就寝时间方面经历睡眠-觉醒周期扰乱性提前，所述方法包括向所述个体施用有效量的他司美琼以减少所述个体的已建立的睡眠-觉醒周期受到该扰乱后的一个或多个不良后果。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180304 US 62/638,212;20180523 US 62/675,6871.一种治疗个体的方法，所述个体在其已建立的就寝时间方面经历睡眠-觉醒周期扰乱性提前，所述方法包括向所述个体施用有效量的他司美琼以减少所述个体的已建立的睡眠-觉醒周期受到该扰乱后的一个或多个不良后果。


2.如权利要求1所述的方法，其中，所述个体的已建立的就寝时间的提前是8小时并且是由东向喷气式飞机旅行引起的。


3.如权利要求2所述的方法，其中，他司美琼的施用量是20mg/天，以速释形式在就寝时间前施用至少连续3天，其中在所述睡眠-觉醒周期扰乱性提前后的第一次就寝时间前施用第一次剂量。


4.如权利要求3所述的方法，其中，所述不良后果的减少是至少一个睡眠参数的改善，所述睡眠参数选自由总睡眠时间、持续睡眠潜伏期和睡眠开始后觉醒组成的组。


5.如权利要求4所述的方法，其中，改善的睡眠参数是总睡眠时间。


6.如权利要求5所述的方法，其中，总睡眠时间在施用他司美琼后第三晚的前三分之二夜间时间得到改善。


7.如权利要求3所述的方法，其中，不良后果的减少是次日警觉性的改善。


8.如权利要求7所述的方法，其中，次日警觉性的改善包括卡罗林斯卡嗜睡量表的改善和/或视觉模拟量表的改善。


9.如权利要求2所述的方法，其中，个体已建立的就寝时间的提前是6-8小时，他司美琼的施用量是20mg/天，以速释形式在就寝时间前施用连续3天，其中在所述睡眠-觉醒周期扰乱后的第一次就寝时间前施用第一次剂量。


10.一种治疗个体的方法，所述个体在其已建立的就寝时间方面经历至多8小时的睡眠-觉醒周期扰乱性提前，所述方法包括向所述个体每天施用20mg他司美琼，以速释形式在就寝时间之前至多1个小时施用至少连续3天，其中在所述睡眠-觉醒周期扰乱性提前后的第一次就寝时间前施用第一次剂量。


11.如权利要求10所述的方法，其中所述个体经历睡眠-觉醒周期扰乱性提前是东向喷气式飞机旅行的结果。


12.如权利要求11所述的方法，其中，在施用第三次剂量的他司美琼之后的夜晚的前三分之二夜间时间，所述个体在睡眠的主观和客观量度方面经历显著改善的总睡眠时间。


13.如权利要求10所述的方法，其中，从个体的先前的睡眠-觉醒周期扰乱性提前的病史得知所述个体需要治疗来以减少所述个体的已建立的睡眠-觉醒周期的后续扰乱的一个或多个不良后果。


14.如权利要求13所述的方法，其中，已知所述个体经历因东向喷气式飞机旅行而使所述个体已建立的睡眠-觉醒周期受到扰乱后的不良后果。


15.如权利要求10所述的方法，其中，所述睡眠-觉醒周期扰乱性提前发生在东向喷气式飞机飞行后的到达时，其中在目的地的时钟时间相对于在飞行起点的时钟时间提前至多8小时。


16.如权利要求15所述的方法，其中，从个体的先前的睡眠-觉醒...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·波利梅罗普洛斯，C·波利梅罗普洛斯，肖长福，M·波利梅罗普洛斯，
申请(专利权)人：万达制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US