一种克罗拉滨中间体的制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种克罗拉滨中间体的制备工艺，以下步骤，配置原料：D‑核糖5～8g、氯化氢气体‑甲醇溶液20～30ml、吡啶15～25ml、氯仿50～70ml、冰醋酸40～55ml、醋酸酐5～8ml、氯化钡20～30ml、浓硫酸3～5ml、95％乙醇80～100ml和二硝基三氟甲苯6～10ml；200～300ml冰水水，b)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜，通过D‑核糖、氯化氢气体‑甲醇溶液、吡啶、氯仿、冰醋酸、醋酸酐等原料均为价格低廉，较为常见的化工原料，生产成本较低，并且未采用难以彻底清除的鸟苷为原料，价格低廉的同时，成品克罗拉滨中间体的后续加工方便，安全隐患较小。

【技术实现步骤摘要】
一种克罗拉滨中间体的制备工艺
本专利技术涉及医药化工
，尤其涉及一种克罗拉滨中间体的制备工艺。
技术介绍
克罗拉滨又名氯法拉滨，克罗拉滨属于核苷酸类似物，2004年12月29日，美国FDA批准其可用于治疗儿童难治性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)氯法拉滨是近10年来第1个批准用于治疗儿童ALL的新药。FDA是经快通道批准该药的，其依据是一项有49例复治的复发性或难治性ALL患儿参加的核心II期临床试验的结果。14％的患儿在氯法拉滨治疗后，接受了骨髓或干细胞移植。氯法拉滨最常见的副作用有恶心、呕吐和腹泻等胃肠道症状，贫血、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少和发热伴中性粒细胞减少等血液学反应以及感染。氯法拉滨为这些患儿带来了希望，给部分患儿带来了持续的缓解并为部分患儿接受骨髓移植创造了条件，是高抵抗性白血病患儿一种新的有效且耐受良好的治疗选择。克罗拉滨在复发或难治性急性髓细胞性白血病患儿中也显示出希望。在现有技术中，克罗拉滨中间体一般是指1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖，其合成路线一般为以D-核糖为原料16.7，经甲基化、酰化、取代、水解4步反应得目标产物，收率分别为33.8％、44.1％，或者采用以鸟苷为原料，经过酰化、取代、水解反应，尽管收率高达88％,但所得产品熔点偏低，且未用IR、'HNMR和MS对产品进行表征，不能证明鸟苷，上的鸟嘌呤完全脱除，且物料用量大，反应温度偏高，而中间体通常由在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成，但其收率无法满足现代工业化生产要求，并且工艺存在物料用量较大及吡啶终止甲基化反应、硫酸中和以及碳酸氢钠洗涤等繁琐的后处理步骤。为此，我们提出一种克罗拉滨中间体的制备工艺解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术中存在的问题，而提出的一种克罗拉滨中间体的制备工艺。为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：一种克罗拉滨中间体的制备工艺，包括以下步骤：a)配置原料：D-核糖5～8g、氯化氢气体-甲醇溶液20～30ml、吡啶15～25ml、氯仿50～70ml、冰醋酸40～55ml、醋酸酐5～8ml、氯化钡20～30ml、浓硫酸3～5ml、95％乙醇80～100ml和二硝基三氟甲苯6～10ml；200ml～300ml冰水；b)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜。c)制备合成：步骤1)将5～8gD-核糖与20～30ml氯化氢气体-甲醇溶液放入250ml烧杯中，使用搅拌器进行搅拌混合，并静置反应；步骤2)使用减压蒸馏釜对D-核糖与氯化氢气体-甲醇溶液搅拌混合液体进行减压蒸馏，得出1-甲氧基-D-核糖，并水洗3次；步骤3)将15～25ml吡啶、二硝基三氟甲苯6～10ml与步骤2)所得1-甲氧基-D-核糖混合，并使用搅拌器对混合液体进行搅拌反应，同时使用低温冷却循环泵对250ml烧杯进行冷却，后使用20～30ml氯化钡进行提取；步骤4)将50～70ml氯仿倒入步骤3)中提取所得混合物，并加入200ml～300ml冰水进行混合搅拌，然后再利用减压蒸馏釜对混合液体进行低温蒸馏，得到1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核；步骤5)将步骤4)所得1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核放入40～55ml冰醋酸中，并加入5～8ml醋酸酐，然后使用搅拌器进行搅拌反应；步骤6)将步骤5)所得混合液体与3～5ml浓硫酸混合，然后使用80～100ml95％乙醇对混合液进行洗涤，然后干燥5～7h得出1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖即克罗拉滨中间体。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤1)中D-核糖的浓度为0.033mol/L～0.035mol/L，且步骤1)中氯化氢气体-甲醇溶液的PH值为1.7～2.3。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤3)中15～25ml吡啶、6～10ml二硝基三氟甲苯加入1-甲氧基-D-核糖前需进行冰水浴，使15～25ml吡啶、二硝基三氟甲苯6～10ml的温度不大于20℃。作为本专利技术的进一步改进，所述3～5ml浓硫酸的浓度为18.4mol/L，所述步骤6)中混合液体与3～5ml浓硫酸混合反应至无气泡后静止10～15min后再使用80～100ml95％乙醇对混合液进行洗涤。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤4)中低温蒸馏的温度为60～70℃。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤1)中的反应时间为2～3h，且环境温度为室温。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤3)混合液体进行搅拌反应的反应时间为14～17h，且反应温度为0～10℃。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤5)中混合液体的反应时间为14～17h，反应温度为10～20℃。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1、该种克罗拉滨中间体的制备工艺，通过D-核糖、氯化氢气体-甲醇溶液、吡啶、氯仿、冰醋酸、醋酸酐等原料均为价格低廉，较为常见的化工原料，生产成本较低，并且未采用难以彻底清除的鸟苷为原料，价格低廉的同时，成品克罗拉滨中间体的后续加工方便，安全隐患较小；2、该种克罗拉滨中间体的制备工艺，整体的反应温度不超过40℃，并且采用60～70℃低温蒸馏进行提纯等操作，使得该种工艺的反应温度安全性较高，能耗较低，可以有效降低生产成本和生产的安全性，并且生产温度对工作人员较为友好，无需配合额外的隔热防护等措施，适宜生产的同时，工作人员的劳动强度不高。具体实施方式在本专利技术的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系仅是为了便于描述本专利技术和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本专利技术的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。在本专利技术的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以通过具体情况理解上述术语在本专利技术中的具体含义。下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种克罗拉滨中间体的制备工艺，包括以下步骤：/na)配置原料：D-核糖5～8g、氯化氢气体-甲醇溶液20～30ml、吡啶15～25ml、氯仿50～70ml、冰醋酸40～55ml、醋酸酐5～8ml、氯化钡20～30ml、浓硫酸3～5ml、95％乙醇80～100ml和二硝基三氟甲苯6～10ml；200～300ml冰水；/nb)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜。/nc)制备合成：/n步骤1)将5～8gD-核糖与20～30ml氯化氢气体-甲醇溶液放入250ml烧杯中，使用搅拌器进行搅拌混合，并静置反应；/n步骤2)使用减压蒸馏釜对D-核糖与氯化氢气体-甲醇溶液搅拌混合液体进行减压蒸馏，得出1-甲氧基-D-核糖，并水洗3次；/n步骤3)将15～25ml吡啶、二硝基三氟甲苯6～10ml与步骤2)所得1-甲氧基-D-核糖混合，并使用搅拌器对混合液体进行搅拌反应，同时使用低温冷却循环泵对250ml烧杯进行冷却，后使用20～30ml氯化钡进行提取；/n步骤4)将50～70ml氯仿倒入步骤3)中提取所得混合物，并加入200ml～300ml冰水进行混合搅拌，然后再利用减压蒸馏釜对混合液体进行低温蒸馏，得到1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核；/n步骤5)将步骤4)所得1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核放入40～55ml冰醋酸中，并加入5～8ml醋酸酐，然后使用搅拌器进行搅拌反应；/n步骤6)将步骤5)所得混合液体与3～5ml浓硫酸混合，然后使用80～100ml95％乙醇对混合液进行洗涤，然后干燥5～7h得出1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖即克罗拉滨中间体。/n...

【技术特征摘要】
1.一种克罗拉滨中间体的制备工艺，包括以下步骤：
a)配置原料：D-核糖5～8g、氯化氢气体-甲醇溶液20～30ml、吡啶15～25ml、氯仿50～70ml、冰醋酸40～55ml、醋酸酐5～8ml、氯化钡20～30ml、浓硫酸3～5ml、95％乙醇80～100ml和二硝基三氟甲苯6～10ml；200～300ml冰水；
b)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜。
c)制备合成：
步骤1)将5～8gD-核糖与20～30ml氯化氢气体-甲醇溶液放入250ml烧杯中，使用搅拌器进行搅拌混合，并静置反应；
步骤2)使用减压蒸馏釜对D-核糖与氯化氢气体-甲醇溶液搅拌混合液体进行减压蒸馏，得出1-甲氧基-D-核糖，并水洗3次；
步骤3)将15～25ml吡啶、二硝基三氟甲苯6～10ml与步骤2)所得1-甲氧基-D-核糖混合，并使用搅拌器对混合液体进行搅拌反应，同时使用低温冷却循环泵对250ml烧杯进行冷却，后使用20～30ml氯化钡进行提取；
步骤4)将50～70ml氯仿倒入步骤3)中提取所得混合物，并加入200ml～300ml冰水进行混合搅拌，然后再利用减压蒸馏釜对混合液体进行低温蒸馏，得到1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核；
步骤5)将步骤4)所得1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核放入40～55ml冰醋酸中，并加入5～8ml醋酸酐，然后使用搅拌器进行搅拌反应；
步骤6)将步骤5)所得混合液体与3～5ml浓硫酸混合，然后使用80～100ml95％乙醇对混合液进行洗涤，然后干燥5～7h得出1-乙酰氧基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张超，王化松，宋艳民，
申请(专利权)人：天津全和诚科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：天津;12