一种将内酯还原为半缩醛的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，具体涉及将内酯结构还原成半缩醛的制备方法，特别是涉及一种达芦那韦中间体的制备方法。由式I化合物在碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，或由式I在醇，碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，

【技术实现步骤摘要】
一种将内酯还原为半缩醛的制备方法
本专利技术涉及医药合成领域，具体涉及将内酯结构还原成半缩醛的制备方法，特别是涉及一种达芦那韦中间体的制备方法。
技术介绍
具有下列式II-1结构的化合物：一般是在合适还原剂下将内酯结构还原成半缩醛得到，是抗艾滋病药物达芦那韦的中间体。我们发现内酯还原成半缩醛最常见的方法是用DIBAL-H在-78℃中进行，很显然这种方法条件苛刻，难以工业化生产。利用NaBH4结合CeCl3,LiCl或CuCl也可以还原内酯得到相应的半缩醛，但通过实验证明，用这些方法还原得到的目标产物II-1的收率均不超过10％。Buchwald曾报道了一种利用二氯二茂钛衍生物结合PMHS的方法来还原内酯，但是因为钛类衍生物价格较高。近年来，红铝因为其较好的还原性和良好的安全性，在工业界被广泛应用，，我们通过条件优化，利用红铝将内酯在低温条件下还原得到目标产物II-1，收率80％。因为红铝价格较贵，目前红铝制备工艺还在专利保护期内，并且没有公开，所以我们不知道红铝的合成路线。另外，世界上生产红铝的厂家很少，国内没有厂家生产，都需要进口，如果真的要工业化大量生产，不能保证红铝的供货稳定性，所以我们决定自己设计一种反应体系来模拟红铝还原，目标一是降低成本，二是不用担心红铝供应问题。我们设计的路线和红铝法还原一样，产率高，但是成本降低约一半。具备原料方便易得，成本低，更加经济等优势。
技术实现思路
本专利技术提供了一种将内酯还原制备方法，原料方便易得，成本低，收率高，适宜于工业化生产制备。为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供了如下技术方案：首先，本专利技术提供了一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，由式I化合物在碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，技术方案如下：其中，R1，R2，R3，R4，R5和R7为氢，羟基，氨基，烷基，芳基，氟，氯或溴；R6和R8氢，羟基，氨基，苯甲酰氧基，烷基，芳基，氟，氯或溴；n为0或1；所述碱选自乙二醇钠单甲醚，乙二醇钠，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，异丙醇钠，丁醇钠，仲丁醇钠，叔丁醇钠，乙二醇钾单甲醚，乙二醇钾，甲醇钾，乙醇钾，丙醇钾，异丙醇钾，丁醇钾，仲丁醇钾，叔丁醇钾中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述溶剂选自乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，乙醚，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，庚烷，甲苯，己烷，二氯甲烷，氯仿，乙腈中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；所述反应温度为-40～40℃，反应时间为0.5h～12h；所述的还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂。第二方面，本专利技术提供了一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，由式I化合物在醇，碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，技术方案如下：其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和n定义与上述相同；所述醇选自乙二醇单甲醚，乙二醇，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，仲丁醇，叔丁醇，苯酚，对甲基苯酚中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述碱选自三乙胺，N-乙基二异丙胺，二乙胺，乙二胺，吡啶，三乙烯二胺，N,N’-二甲基乙二胺，2,2’-联吡啶，2,2’-二羟基联苯中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述溶剂与上述相同；所述反应温度和反应时间与上述相同；所述的还原剂与上述相同。第三方面，本专利技术提供了一种式II-1的制备方法，由式I-1化合物在乙二醇钠单甲醚，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，技术方案如下：第四方面，本专利技术提供了一种式II-1的制备方法，由式I-1化合物在乙二醇单甲醚，三乙胺，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，技术方案如下：第五方面，本专利技术提供了一种式II-2的制备方法，由式I-2化合物在乙二醇钠单甲醚，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，技术方案如下：第六方面，本专利技术提供了一种式II-2的制备方法，由式I-2化合物在乙二醇单甲醚，三乙胺，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，技术方案如下：本专利技术提供的一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，成本低，收率高，适宜于工业化生产制备。因此本专利技术提供的技术方案在工业上具有很高的应用价值。具体实施方式为了更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本专利技术的内容所做的限制。实施例1：向100ml三口烧瓶中投入乙二醇二甲醚(50ml)，50％乙二醇钠单甲醚的乙二醇单甲醚溶液(5.2g，60mmol)开启磁力搅拌，搅拌溶解后，降温至0-5℃，加入三氯化铝(4.0g，30mmol)，搅拌10min，0-5℃下加入硼氢化钠(1.1g，30mmol)，搅拌10min后，0-5℃下加入化合物I-1(5.0g，20mmol)的10ml乙二醇二甲醚溶液，0-5℃搅拌反应4小时；将7.5g浓硫酸加入45g水中，降温至0-5℃，然后将反应体系滴加入硫酸水溶液中，用50ml*3乙酸乙酯萃取酸水相，合并有机相，用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用50ml饮用水洗涤一次，有机相减压蒸干，得到白色固体4.5g，为化合物II-1，收率90％。实施例2：向100ml三口烧瓶中投入乙二醇二甲醚(70ml)，50％乙二醇钠单甲醚的乙二醇单甲醚溶液(5.2g，60mmol)开启磁力搅拌，搅拌溶解后，降温至0-5℃，加入三氯化铝(4.0g，30mmol)，搅拌10min，0-5℃下加入硼氢化钠(1.1g，30mmol)，搅拌10min后，0-5℃下加入化合物I-2(7.44g，20mmol)的10ml乙二醇二甲醚溶液，0-5℃搅拌反应4小时；将7.5g浓硫酸加入70g水中，降温至0-5℃，然后将反应体系滴加入硫酸水溶液中，用70ml*3乙酸乙酯萃取酸水相，合并有机相，用70ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用70ml饮用水洗涤一次，有机相减压蒸干，得到白色固体6.8g，为化合物II-2，收率约91％。实施例3：向250ml三口烧瓶中投入乙二醇二甲醚(100ml)，乙二醇单甲醚(4.55g，60mmol)开启磁力搅拌，搅拌溶解后，降温至0-5℃，加入三氯化铝(4.0g，30mmol)，搅拌10min，0-5℃下滴加三乙胺(6.0g，60mmol)，搅拌10min，0-5℃下加入硼氢化钠(1.1g，30mmol)，搅拌10min后，0-5℃下加入化合物I-1(5.0g，20mmol)的10ml乙二醇二甲醚溶液，0-5℃搅拌反应2小时；将7.5g浓硫酸加入45g水中，降温至0-5℃，然后将反应体系滴加入硫酸水溶液中，用50ml*3乙酸乙酯萃取酸水相，合并有机相，用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用50ml饮用水洗涤一次，有机相减压蒸干本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，其特征在于，由式I化合物在碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，反应方程式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，其特征在于，由式I化合物在碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，反应方程式为：



其中，R1，R2，R3，R4，R5和R7为氢，羟基，氨基，烷基，芳基，氟，氯或溴；R6和R8为氢，羟基，氨基，苯甲酰氧基，烷基，芳基，氟，氯或溴；n为0或1。


2.一种将内酯还原为半缩醛的制备方法，其特征在于，由式I化合物在醇，碱，三氯化铝，还原剂和溶剂条件下还原制备式II化合物，反应方程式为：



其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和n的定义与权利要求1中的相同。


3.一种式II-1的制备方法，其特征在于，由式I-1化合物在乙二醇钠单甲醚，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，反应方程式为：





4.一种式II-1的制备方法，其特征在于，由式I-1化合物在乙二醇单甲醚，三乙胺，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，反应方程式为：





5.一种式II-2的制备方法，其特征在于，由式I-2化合物在乙二醇钠单甲醚，三氯化铝，硼氢化钠和乙二醇二甲醚条件下还原制备得到，反应方程式为：





6.一种式II-2的制备方法，其特征在于，由式I-2化合物在乙二醇单甲醚，三乙胺，三氯化铝，硼氢化钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：于帅，高照波，郭雷雷，郑辉，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33