格氏试剂制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种格氏试剂的制备方法与应用，所述格氏试剂的结构式为：

【技术实现步骤摘要】
格氏试剂制备方法与应用
本专利技术涉及一种用于制备地莫匹醇及其盐酸盐的格氏试剂的制备方法与应用。
技术介绍
目前，(盐酸)地莫匹醇合成工艺主要有两种。一种是用烷基链格氏试剂开环双环化合物oxazolidin[2,3-c]morpholine合成地莫匹醇及其盐酸盐(参见公开号为WO2007057681A1的专利文献)，一种是乙醇胺在分子内进攻磺酸酯形成吗啉环得到地莫匹醇及其盐酸盐(参见公开号为WO2007091009A2的专利文献)。后一种方法中，长链烷基侧链的引入是通过环氧化合物开环，而环氧化合物是通过烯烃的氧化得到，通常使用双氧水、间氯过氧苯甲酸等氧化剂，因此在工艺的后处理环节尤其是工业放大反应中具有较大的危险性。而前一种方法中，关于烷基侧链的合成没有完整的工艺报道。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种格氏试剂制备方法与应用，该格氏试剂以制备地莫匹醇及其盐酸盐为主要目的，用于向其中引入烷基侧链，且其制备过程高效、安全。本专利技术的主要技术方案有：一种格氏试剂制备方法，其以结构式为(2)的卤代物为原料，用镁本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种格氏试剂制备方法，其特征在于：以结构式为(2)的卤代物为原料，用镁在无水有机溶剂甲苯、四氢呋喃或二氧六环中反应制得结构式为(1)的格氏试剂，/n

【技术特征摘要】
1.一种格氏试剂制备方法，其特征在于：以结构式为(2)的卤代物为原料，用镁在无水有机溶剂甲苯、四氢呋喃或二氧六环中反应制得结构式为(1)的格氏试剂，



结构式为(2)的卤代物是以结构式为(3)的脂肪醇为原料，在有机溶剂中经卤代反应制得，所用的卤代试剂为三溴化磷、氢溴酸、氯化亚砜或三氯氧磷，所用有机溶剂为氯仿或甲苯溶剂，



结构式为(3)的脂肪醇是以结构式为(4)的饱和酯为原料，经过还原反应制得，还原剂为四氢锂铝或硼氢化钠，所用有机溶剂为氯仿或甲苯，



结构式为(4)的饱和酯是以结构式为(5)的不饱和酯为原料，通过催化氢化得到，相应溶剂为低级脂肪醇或乙酸乙酯，



结构式为(5)的不饱和酯是以结构式为(6)的醛和磷叶立德反应得到，



结构式为(6)的醛是以结构式为(7)的脂肪醇在有机溶剂中通过氧化反应得到，所用氧化剂是PDC、PCC或Jones试剂，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，



结构式为(7)的脂肪醇是以结构式为(8)的酸通过酯化后还原得到，酯化反应在二氯甲烷或氯仿中和低级脂肪醇在二氯亚砜或三氯氧磷作用下进行，还原反应以四氢锂铝或硼氢化钠为还原剂在四氢呋喃或二氧六环中进行，



结构式为(8)的酸是以结构式为(9)的丙二酸酯在经过烷基化、水解和脱羧得到的，烷基化是丙二酸酯在醇溶液中进行，所用溶剂为甲醇或乙醇，所用的碱为甲醇钠或乙醇钠，所用丙二酸酯为丙二酸甲酯或丙二酸二乙酯或丙二酸叔丁酯；水解反应的溶剂是水、甲醇和乙醇中的任意一种或其中两种的混合溶剂，碱为氢氧化钠或氢氧化钾；脱羧反应是在无溶剂条件下进行，反应温度在140-180℃之间；

上述各式中，X为卤原子，从Cl、Br、I中选取；R1为甲基、乙基或叔丁基，R2是含有2-9个碳原子的烷基或芳基，R4为含有1-4个碳原子的烷基。


2.如权利要求1所述的格氏试剂制备方法，其特征在于：以结构式为(2)的卤代物为原料，用镁在无水有机溶剂甲苯、四氢呋喃或二氧六环中反应制得结构式为(1)的格氏试剂的工业化过程中，所采用反应器内搅拌桨上方靠近搅拌桨处设置一个镁容纳层，所述镁容纳层以不锈钢孔板与反应器内其他空间形成隔离，所述镁容纳层的上部和下部分别与反应器的镁投入口和镁清理口相通。


3.如权利要求2所述的格氏试剂制备方法，其特征在于：不锈钢孔板上的孔的当量直径不大于反应器的位于镁容纳层下方的管道、出口结构的内径的1/5。


4.如权利要求2所述的格氏试剂制备方法，其特征在于：反应器上还设有用于将制得的格氏试剂从上方小量引入反应器的回流管道，回流管道上设置温度调节装置和流量调节装置。


5.如权利要求2、3或4所述的格氏试剂制备方法，其特征在于：镁容纳层的底部不锈钢孔板上设置用于检测该孔板的向下变形量大小的传感器。


6.如权利要求1所述的格氏试剂制备方法，其特征在于：所述格氏试剂的结构式为：



制备该格氏试剂的步骤为：
步骤1：将25.5g乙醇钠溶于100ml乙醇，升温至回流，滴加20g结构式为(9a)的丙二酸二乙酯，反应体系降温到70℃，滴加溴丙烷40.1g；滴加完毕，升温到回流3小时，降温过滤，滤液减压蒸出溶剂，加入80ml水，用20ml二氯甲烷进行多次萃取，有机相合并饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，浓缩得液体17.7g；
将上述所得液体15.1g与40g、50％氢氧化钠水溶液和38ml、95％乙醇加入三口瓶，搅拌下加热至回流，保温2小时；加入20ml水，溶液变澄清，旋干，加少量水溶清并再次旋干；得到的残留物加45ml水，降温到10℃以下，用浓盐酸调节pH值到1析出固体；过滤，固体用水淋洗，烘干得到10.6g；
将得到的固体于170℃时加热...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋喂，
申请(专利权)人：宋喂，
类型：发明
国别省市：浙江;33