一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法技术

本发明专利技术属于还原型辅酶Q10乙酸酯生产领域，涉及一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，包括：将熔融的还原型辅酶Q10与乙酸酐以及负载型催化剂进行酯化反应，同时分离出乙酸，之后将所得酯化反应产物进行减压蒸馏以分离出残余的乙酸酐，剩余产物过滤后纯化得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品；残余催化剂直接回用或者再生后回用于酯化反应中。采用本发明专利技术提供的方法将还原型辅酶Q10制成还原型辅酶Q10乙酸酯，产物转化率和纯度均非常高，反应速率快，催化剂循环利用，大大降低了催化剂的使用量，能够避免杂质特别是还原型辅酶Q10产生的不利影响，稳定性非常高。

【技术实现步骤摘要】
一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法
本专利技术属于还原型辅酶Q10乙酸酯生产领域，具体涉及一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法。
技术介绍
辅酶Q10是一种脂溶性物质，在自然界中普遍存在于动物、植物和微生物中。辅酶Q10包括两种化学状态：氧化态形式、还原态形式。辅酶Q10是一种良好的生物药物，具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，能显著提高人体免疫力。临床研究发现辅酶Q10在治疗心律衰竭，预防和治疗心绞痛、心律失常以及缓解高血压方面功效卓越。同时，辅酶Q10还被广泛地用于食品、保健品和化妆品(抗皮肤皱纹和延缓皮肤衰老)等行业[Langsjoen,P.H.,&Langsjoen,A.M.ComparisonstudyofplasmacoenzymeQ10levelsinhealthysubjectssupplementedwithubiquinolversusubiquinone.Clinicalpharmacologyindrugdevelopment,3(1),13-17.]。临床研究发现，还原型辅酶Q10比氧化型辅酶Q10的吸收率和生物利用率更高。通常，活体内约40～90％的辅酶Q10以还原型形式存在。然而，还原态形式很不稳定，在空气中容易发生氧化反应，这使得其应用受到了很大的限制。还原型辅酶Q10乙酸酯为还原型辅酶Q10的酯化形式。与现有的还原型辅酶Q10相比，还原型辅酶Q10乙酸酯的稳定性能够得以显著提高。基于亚慢性和遗传毒性研究表明，还原型辅酶Q10乙酸酯作为人类膳食补充剂的用途预计是安全的[SafetyAssessmentofUbiquinolAcetate:SubchronicToxicityandGenotoxicityStudies.[J].Journaloftoxicology,2019.]。GB925581A公开了一种还原型辅酶Q10乙酸酯的制备方法，包括：从牛心线粒体得到的400mg辅酶Q10、400mg锌粉、10mL乙酸酐和2mL缚酸剂三乙胺混合保温5-10min，混合物用玻璃棉过滤后加50mL环己烷转移至分液漏斗中，环己烷相用25mL0.3mol/LHCl洗涤2次、用50mL水洗涤3次，所得溶液真空蒸馏，所得半固体产品用20mL热无水乙醇溶解然后保温在5℃；2天后得到白色沉淀，过滤，再用10mL无水乙醇重新溶解，室温下放置过夜使析出沉淀，然后在5℃下再保温2天；离心分离母液后，真空干燥沉淀物，得到39℃软化、40℃融化的白色辅酶Q10双乙酸酯。WO9804512A1公开了一种还原型辅酶Q10二乙酸酯的生产方法，包括：在装有蛇形冷凝器和混合器的500mL烧瓶中，将10g氧化的泛醌悬浮在30mL己烷中；加入30毫升超纯乙酸酐、10g锌粉和2g缚酸剂无水乙酸钠粉，在搅拌下将混合物略微加热，直到己烷相泛醌的橙黄色完全消失；将其完全蒸发，然后将混合物升至沸点2～3分钟，加入25mL冰乙酸，并使混合物达到沸点以溶解产物和部分沉淀的乙酸锌；趁热倒出溶液，将其用乙酸(10mL)和己烷(50mL)洗涤；将乙酸己酸溶液收集在另一个烧瓶中，并逐渐添加蒸馏水(约100mL)以水解剩余的乙酸酐；当鼓泡停止时，使用分液漏斗分离出己烷相，并用20mL蒸馏水洗涤3次；蒸出己烷，并在残余物中获得还原型辅酶Q10二乙酸酯。CN104903289A参考例1中公开了一种还原型辅酶Q10双乙酰基衍生物的制备方法，包括：在烧瓶中量取还原型辅酶Q10结晶10g进行氮取代，之后加入50mL缚酸剂吡啶并溶解，再次进行氮取代，然后在室温下滴加醋酸酐3mL；搅拌3小时之后，向反应液中加入己烷100mL进行稀释，加入到100mL的冰水中使反应停止；分离有机层之后，利用100mL的己烷再次对分离的水层进行萃取；利用100mL的纯净水对合并的有机层进行两次清洗，利用硫酸钠干燥后，过滤、浓缩、真空干燥，得到双乙酰基衍生物的粗制物；向双乙酰基衍生物的粗制物中加入乙醇400mL，在55℃下溶解后进行缓冷，之后将所得乳白色固体进行过滤、真空干燥，得到双乙酰基衍生物(7.3g)。以上方法采用还原型辅酶Q10在缚酸剂存在下滴加乙酸酐进行酯化反应，不仅存在原料用量大、缚酸剂难分离、污染严重等问题，而且还原型辅酶Q10乙酸酯的反应速率低，转化率和纯度不高，不能连续生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服采用现有的方法生产还原型辅酶Q10乙酸酯时存在需要使用缚酸剂且产品转化率和纯度均不高的缺陷，而提供一种在无需使用缚酸剂的基础上也能够获得较高转化率和纯度的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法。具体地，本专利技术提供了一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其中，该方法包括以下步骤：S1、在惰性气氛下，将熔融后的还原型辅酶Q10与乙酸酐以及负载型催化剂在酯化反应条件下连续接触，酯化反应的同时进行减压精馏以不断分离出反应生成的乙酸，得到酯化反应产物；所述负载型催化剂按照以下方法制备得到：将载体和偶联剂进行偶联化反应制备偶联化载体，之后将所得偶联化载体和活性组分进行烷基化反应即得负载型催化剂，所述活性组分选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和苄基三乙基氯化铵(TEBAC)中的至少一种；S2、将所述酯化反应产物进行减压蒸馏以分离出残余的乙酸酐，剩余产物过滤，得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂；S3、将所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品进行纯化，得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比基本不变时，将所述残余催化剂作为负载型催化剂回用于酯化反应中；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比出现下降趋势时，将所述残余催化剂进行负载化再生之后作为负载型催化剂回用于酯化反应中，所述负载化再生的方法为将残余催化剂作为载体并按照制备负载型催化剂的方式进行再生。进一步的，所述偶联化反应的过程中，所述载体和偶联剂的质量比为(1～3):1。进一步的，所述载体选自介孔硅胶、聚酰胺树脂和分子筛中的至少一种。进一步的，所述偶联剂为γ-氯丙基三乙氧基硅烷。进一步的，所述偶联化反应以甲苯作为溶剂，回流状态下反应8～15h。进一步的，所述烷基化反应的过程中，所述偶联化载体中的偶联剂与活性组分的摩尔比为1:(1～3)。进一步的，所述烷基化反应在促进剂和溶剂的存在下进行，所述促进剂选自NaOH、K2CO3、KI、Ca(OH)2、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、MgO、三乙胺、吡啶和乙醇钠中的至少一种，所述溶剂选自甲苯、邻二甲苯、二氧六环、吡啶和二甲基亚砜中的至少一种。进一步的，所述烷基化反应的条件包括反应温度为100～150℃，搅拌速率为500～800rpm，反应时间为8～15h。进一步的，所述促进剂为K2CO3和KI的混合物，且K2CO3和KI的用量分别为活性组分摩尔量的1～3倍本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：/nS1、在惰性气氛下，将熔融的还原型辅酶Q10与乙酸酐以及负载型催化剂在酯化反应条件下连续接触，酯化反应的同时进行减压精馏以不断分离出反应生成的乙酸，得到酯化反应产物；所述负载型催化剂按照以下方法制备得到：将载体和偶联剂进行偶联化反应制备偶联化载体，之后将所得偶联化载体和活性组分进行烷基化反应即得负载型催化剂，所述活性组分选自DMAP、DCC、DIC、EDC和TEBAC中的至少一种；/nS2、将所述酯化反应产物进行减压蒸馏以分离出残余的乙酸酐，剩余产物过滤，得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂；/nS3、将所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品进行纯化，得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比基本不变时，将所述残余催化剂作为负载型催化剂回用于酯化反应中；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比出现下降趋势时，将所述残余催化剂进行负载化再生之后作为负载型催化剂回用于酯化反应中，所述负载化再生的方法为将残余催化剂作为载体并按照制备负载型催化剂的方式进行再生。/n...

【技术特征摘要】
1.一种连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
S1、在惰性气氛下，将熔融的还原型辅酶Q10与乙酸酐以及负载型催化剂在酯化反应条件下连续接触，酯化反应的同时进行减压精馏以不断分离出反应生成的乙酸，得到酯化反应产物；所述负载型催化剂按照以下方法制备得到：将载体和偶联剂进行偶联化反应制备偶联化载体，之后将所得偶联化载体和活性组分进行烷基化反应即得负载型催化剂，所述活性组分选自DMAP、DCC、DIC、EDC和TEBAC中的至少一种；
S2、将所述酯化反应产物进行减压蒸馏以分离出残余的乙酸酐，剩余产物过滤，得到还原型辅酶Q10乙酸酯粗品和残余催化剂；
S3、将所述还原型辅酶Q10乙酸酯粗品进行纯化，得到还原型辅酶Q10乙酸酯精品；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比基本不变时，将所述残余催化剂作为负载型催化剂回用于酯化反应中；当还原型辅酶Q10乙酸酯精品的转化率和纯度与起始阶段相比出现下降趋势时，将所述残余催化剂进行负载化再生之后作为负载型催化剂回用于酯化反应中，所述负载化再生的方法为将残余催化剂作为载体并按照制备负载型催化剂的方式进行再生。


2.根据权利要求1所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，在所述偶联化反应的过程中，所述载体和偶联剂的质量比为(1～3):1；所述载体选自介孔硅胶、聚酰胺树脂和分子筛中的至少一种；所述偶联剂为γ-氯丙基三乙氧基硅烷；所述偶联化反应以甲苯作为溶剂，回流状态下反应8～15h。


3.根据权利要求1所述的连续生产还原型辅酶Q10乙酸酯的方法，其特征在于，在所述烷基化反应的过程中，所述偶联化载体中的偶联剂与活性组分的摩尔比为1:(1～3)；所述烷基化反应在促进剂和溶剂的存在下进行，所述促进剂选自NaOH、K2CO3、KI、Ca(OH)2、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、MgO、三乙胺、吡啶和乙醇钠中的至少一种，所述溶剂选自甲苯、邻二甲苯、二氧六环、吡啶和二甲基亚砜中的至少一种；所述烷基化反应的条件包括反应温度为100～150℃，搅拌速率为500～800rpm，反应时间为8～15h。


4.根据权利要求3所述的连续生产还原...

【专利技术属性】
技术研发人员：王炳荣，游煌，廖炜程，胡泽君，甄明，
申请(专利权)人：内蒙古金达威药业有限公司，厦门金达威集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：内蒙古;15