一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法及合成得到的产品技术

本发明专利技术涉及医药合成技术领域，尤其是涉及一种7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸乙酯的合成方法及合成得到的产品。其中合成方法包括以下步骤：以异丁酸乙酯、1,5‑二溴戊烷和氢化钠为起始原料，在溶剂存在下，于5‑85℃下反应20‑25h，得到7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸乙酯；其中，异丁酸乙酯、1,5‑二溴戊烷和氢化钠的摩尔比1：(1‑1.2)：(1‑1.2)；所述溶剂为N,N‑二甲基丙烯基脲。该方法有效避免了反应活性强、难以控制的锂试剂作为还原剂，而使用氢化钠这一强碱物质替代，因此，该方法合成方法操作简单，易于工业化生产，有效解决了现有技术中因锂试剂使用危险性高、成本高，不易于工业化生产的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法及合成得到的产品
本专利技术涉及医药合成
，尤其是涉及一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法及合成得到的产品。
技术介绍
血脂异常俗称高脂血症，高脂血症是引发动脉粥样硬化的最主要因素，与心脑血管疾病的发病率和病死率之间存在着明显的相关性，其死亡率占人类总死亡率的50％以上。目前，中国18岁以上人群血脂异常达到2亿，仅39％接受降脂治疗，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标率为25.8％。由此可见，血脂异常这种慢性心血管疾病严重危害着人类健康，治疗现状不容乐观。因此，有效地预防和治疗血脂异常性疾病是现代医学的重点和难点。8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Bempedoicacid)由美国EsperionTherapeutic公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。Bempedoicacid是一种白色晶体状固体，其合成路线如下：以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷为起始原料，低温下，经二异丙基氨基锂(LDA)缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯(1)；化合物1作为烷基化试剂与对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)在强碱性条件下，经四丁基碘化铵(TBAI)催化制得对甲基苯磺酰甲基异腈的加合物(2)；化合物2在酸性条件下水解得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯(3)；化合物3先在乙醇体系中碱化水解，后酸化得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(4)；化合物4在甲醇中，经NaBH4还原，最后用HCl酸化得到目标产物bempedoicacid。由此可见，7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯是制备bempedoicacid的一种重要的中间体，目前，对于7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成主要以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷为原料，低温氮气保护下，经二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲基)-硅基胺基锂(LiNMDDS)缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。然而该方法在使用二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲基)-硅基胺基锂(LiNMDDS)等锂试剂作为还原剂时，锂试剂价格昂贵，且反应活性很强，如不严格控制反应条件会生成多种杂质，副产物较多，此外，此类试剂对水、空气敏感，且易燃，需在低温和惰性气体保护下使用。因此，开发一种新型的7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯合成方法，以解决现有技术危险性高、成本高，不易于工业化生产的问题，是本领域亟需解决的一项技术问题。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法，该合成方法操作简单，易于工业化生产；本专利技术的第二目的在于提供一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯，该物质纯度高，可满足工业化生产需要。本专利技术提供一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：以异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和氢化钠为起始原料，在溶剂存在下，于5-85℃下反应20-25h，得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯；其中，异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和氢化钠的摩尔比1：(1-1.2)：(1-1.2)；所述溶剂为N,N-二甲基丙烯基脲。在本专利技术中，异丁酸乙酯α-碳上只有一个氢原子，由于酸性太弱，在氢化钠强碱作用下，失去活泼氢，生成烯醇负离子，烯醇负离子与1,5-二溴戊烷α-碳正离子发生缩合反应，即得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。在该反应中，异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和氢化钠的摩尔比1：(1-1.2)：(1-1.2)，而溶剂的使用量以保证反应物完全溶解即可。该方法有效避免了二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲基)-硅基胺基锂(LiNMDDS)等反应活性强、难以控制的锂试剂作为还原剂，而使用氢化钠这一强碱物质替代，因此，该方法合成方法操作简单，易于工业化生产，有效解决了现有技术中因锂试剂使用危险性高、成本高，不易于工业化生产的问题。进一步，具体包括以下步骤：S1、将异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷、氢化钠和溶剂于5-15℃下混合并搅拌均匀；S2、将混合体系于5-85℃下搅拌反应20-25h，得到反应液；S3、将所述反应液依次进行淬灭、萃取、洗涤和干燥，得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；S4、将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品进行减压蒸馏，即得7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。进一步，步骤S1包括：将异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和溶剂混合，控制混合体系温度为5-15℃，并于氮气保护下，缓慢将氢化钠分多批加入混合体系中。在步骤S1中，首先将异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷溶于溶剂中，因氢化钠为强碱物质，为避免氢化钠大量加入造成反应剧烈，难以控制，控制混合体系温度在5-15℃，并在氮气保护下，将氢化钠分多批缓慢加入混合体系中，在该步骤中，随着氢化钠的加入，异丁酸乙酯α-碳上的氢原子不断失去，异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷的缩合反应也不断进行，反应平和稳定，易于工业化生产。进一步，步骤S1具体包括：将1,5-二溴戊烷和溶剂混合，控制混合体系温度为5-15℃，并于氮气保护下，缓慢将氢化钠分多批加入混合体系中，最后向混合体系中滴加异丁酸乙酯，并控制滴加时间为5-20min。在本专利技术的步骤S1中，还可以先将1,5-二溴戊烷溶于溶剂，因实际使用的氢化钠多以煤油等矿物质包括，含有60％的氢化钠，而随着氢化钠的加入，矿物质溶解会产生大量气泡，而气泡的存在会影响反应的进行，此外氢化钠也会与混合体系中的水分发生反应，因此，此时需将混合体系温度控制在5-15℃，并于氮气保护下，将氢化钠分多批缓慢加入混合体系中，最后向混合体系中滴加异丁酸乙酯，并控制滴加时间为5-20min，向混合体系中滴加异丁酸乙酯也是为了避免反应剧烈，防止副产物生成。进一步，步骤S2具体包括：将混合体系首先在5-15℃下搅拌反应20-30min，然后在40-50℃下搅拌反应0.3-0.8h，最后在70-85℃下搅拌反应20-24h，得到反应液。为防止反应剧烈，影响产物纯度，反应分多步进行，首先将混合体系在5-15℃下搅拌反应20-30min，然后在40-50℃下搅拌反应0.3-0.8h，最后在70-85℃下搅拌反应20-24h，反应完成后，得到反应液。进一步，步骤S3中，所述淬灭时，将所述反应液冷却至5-15℃后，加入0-10℃的淬灭剂；所述淬灭剂与所述溶剂的体积比为(0.8-1.2)：1；所述淬灭剂为饱和氯化铵或水中的任意一种或两种以任意比例混合的混合物。反应完成后，首先需要进行淬灭以终止反应进行，在淬灭时，首先需要将反应液冷却至5-15℃，然后向体系中加入0-10℃的淬灭剂，淬灭剂的使用量为溶剂体积的0.8-1.2倍，这里的淬灭剂可使用饱和氯化铵或水中的任意一种或两种，水作为淬灭剂具有淬灭效果好，价格便宜的优点。进一步，所述萃取时，将淬灭后的反应液与萃取剂混合，静置分离，收集有机相；所述萃取剂与所述溶剂的体积比为(1-3)：1；...

【技术保护点】
1.一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n以异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和氢化钠为起始原料，在溶剂存在下，于5-85℃下反应20-25h，得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯；/n其中，异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和氢化钠的摩尔比1：(1-1.2)：(1-1.2)；/n所述溶剂为N,N-二甲基丙烯基脲。/n

【技术特征摘要】
1.一种7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和氢化钠为起始原料，在溶剂存在下，于5-85℃下反应20-25h，得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯；
其中，异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和氢化钠的摩尔比1：(1-1.2)：(1-1.2)；
所述溶剂为N,N-二甲基丙烯基脲。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、将异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷、氢化钠和溶剂于5-15℃下混合并搅拌均匀；
S2、将混合体系于5-85℃下搅拌反应20-25h，得到反应液；
S3、将所述反应液依次进行淬灭、萃取、洗涤和干燥，得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品；
S4、将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯粗品进行减压蒸馏，即得7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯。


3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1包括：将异丁酸乙酯、1,5-二溴戊烷和溶剂混合，控制混合体系温度为5-15℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：高源，陈丹丹，李振兴，李伟，贯云娜，戴晓侠，白继红，
申请(专利权)人：山东药品食品职业学院，
类型：发明
国别省市：山东;37