富马酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物，该共晶药物化学通式为(C

【技术实现步骤摘要】
富马酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用
本专利技术涉及晶型药物
，具体涉及一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用。
技术介绍
晶型药物，由于稳定性、重现性、生物利用度及操作性等方面的优势，在成药中被优先选用。晶型药物包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等种类。药物的晶型不同，其理化性质差异显著，会直接影响其在生理条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度和临床疗效等。左旋氨氯地平作为治疗高血压的第四代二氢吡啶类钙离子拮抗剂降压药，由于疗效高、副作用小，深受广大医生患者的信赖，是治疗高血压常用药物。左旋氨氯地平是一种游离碱化合物，需成盐结晶。目前，国内市售的左旋氨氯地平成盐药物主要是苯磺酸左旋氨氯地平和马来酸左旋氨氯地平(结构式如下所示)。然而，上述两种共晶药物的酸盐都存在一定的问题，如：苯磺酸具有潜在的环境危害，大量生产片剂中产生的含苯磺酸的废液会导致严重的土壤微环境的破坏；马来酸的动物实验研究表明，会导致狗的肾小管产生不可逆的伤害。由于降压药是长期服用的药物，因此增加了潜在的安全风险。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了解决现有左旋氨氯地平稳定性低的问题而提供一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物，改善现有左旋氨氯地平共晶盐的稳定性，潜在地，在大规模生产片剂中有利于片剂药物稳定性的提升及生物利用度的改善。不同于苯磺酸和马来酸，富马酸是一种天然产物中存在的最简单不饱和二酸，存在于多种蘑菇和新鲜牛肉中，是广泛使用的食品添加酸味剂，这些表面富马酸具有优于苯磺酸和马来酸的生物安全性。不仅如此，研究表明：富马酸一直用于治疗严重银屑病，可以帮助防止多发性硬化症。因此，富马酸是一种具有医用价值的药物，采用富马酸与具有降压效果的左旋氨氯地平共晶获得药物，潜在地实现了治疗两种症状的结合。本专利技术的另一目的在于提供一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物的制备方法，本专利技术制备方法原料生物相容性高，制备方法简单，所制得的产品粒径可控，具有明确的晶体学特征，潜在地，适于大规模推广应用。为达到以上目的，本专利技术的第一方面，提供一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物的晶型，所述富马酸左旋氨氯地平共晶药物，共晶晶型属于单斜晶系，P21手性空间群，手性绝对构型由晶体学Flack参数确定，晶胞大小：β＝112.1(3)°，需要说明的是，单胞数值的括号内数值为受限于溶剂分子及个数，测试仪器及分析方法产生的数值误差。上述晶体学测量参数通过X-射线单晶衍射测试方法获得，基本过程如下：选取满足测试所需的尺寸大小的晶体，并将该晶体“铆”于玻璃丝顶端，固定于测试仪器上。X-射线晶体数据在德国布鲁克D8VENTURE，使用MetalJet液态镓合金靶光源，以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正。吸收校正采用SADABS程序。用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，结晶水分子的氢原子直接从差值傅立叶图中找出，采用最小二乘法对结构修正。所有解析过程采用SHELXTL程序包完成。所述共晶结构的分子通式是(以左旋氨氯地平游离碱形式计)：(C20H25ClN2O5)·(C4H4O4)0.5·(Y)n，其中：化学式C20H25ClN2O5是左旋氨氯地平游离碱，化学名：(S)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯；化学式C4H4O4是富马酸，化学名：(E)-2-丁烯二酸；Y是结晶水分子或乙醇分子，0≤n≤2。结构式为：需要说明的是，n的具体数值受限于成盐反应中溶剂的类型、温度条件，以及后续的产物干燥条件而具有一定范围内的可变现，这种变化不影响共晶晶型。所述共晶晶型的特征X-射线粉末衍射数据与所用X-射线波长无关的面间距再现的主要衍射数据如下：需要说明的是，基于所给出的数值，结合布拉格相关理论公式，可计算出如前所述的本专利技术提供的富马酸左旋氨氯地平共晶药物晶型的晶系、单胞数值，并不表示该共晶晶型的X-射线粉末衍射峰的个数仅限于表中所列的个数。一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物晶型的制备方法，所述富马酸左旋氨氯地平是上述描述的共晶晶型，所述共晶晶型的制备方法包括以下步骤：(1)将左旋氨氯地平游离碱完全溶解在溶剂中获得原料液；(2)在室温搅拌条件下，将成盐试剂缓慢加入，获得成盐反应溶液；(3)反应溶液搅拌升温至目标温度保温一定时间，冷却析晶、过滤分离，即得。本专利技术所提供的制备方法是经典的游离碱成盐结晶的方法，即：首先制备游离碱溶液，然后加入成盐试剂，经成盐反应、冷却结晶制备而得。需要说明的是，这里使用的左旋氨氯地平均为市售化工原料，如果用于制药，则使用满足GMP要求的原料药，最优的，使用结晶于P212121的左旋氨氯地平游离碱作为原料。这里使用的溶剂为水、乙醇中的任意一种市售化工原料或其混合溶剂。如果是用于制药，则最好使用满足制药要求的相应溶剂。在所述步骤(1)中，所述的左旋氨氯地平游离碱与所述的溶剂的比例可以根据生产需要确定，以将左旋氨氯地平游离碱完全溶解为目的，较佳地，在所述步骤(1)中，所述左旋氨氯地平游离碱与所述溶剂的摩尔比是1:100～300。在所述步骤(2)中，所述的成盐试剂是指富马酸，所述的加入的富马酸的量以满足左旋氨氯地平游离碱完全成盐为目的，较佳地，在所述步骤(2)中，所述的左旋氨氯地平游离碱与所述的富马酸的摩尔比是1:0.5～1。在所述步骤(2)中，所述加入富马酸的具体加入方式可以根据生产的需要确定，可以是固体粉末形式加入，也可以是配置富马酸的溶液形式加入，较佳地，将富马酸配置成浓度是0.1～0.5M的溶液加入。在所述步骤(3)中，所述的反应液升温至目标温是指在50～90℃温度范围内，较佳地，50～70℃，所述的保温一定时间是指时间不小于2小时，小于此数值，难以形成晶相或产率的经济效益过低，较佳地，5～24小时。在所述步骤(3)中，所述的保温过程可根据具体生产中仪器设备条件确定，可采用恒温加热装置使其密闭保温，也可以是加热回流装置，较佳地，采用密闭反应仪器保温。在所述的左旋氨氯地平共晶盐产物的制备步骤(3)中，还包括冷却，冷却温度一般比保温反应温度低即可，较佳地，在所述步骤(3)中，将温度降至5-25℃结晶。为了取得晶体产物，较佳地，在所述步骤(3)中还包括过滤、母液洗涤(原结晶溶液)，室温干燥。所述过滤可以采用任何合适的方法，较佳地，在所述步骤(3)中，所述过滤是减压过滤。通过上述方法制备的所述一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物，在外观上是片状的无色透明晶体。本专利技术的有益效果，或与现有技术相比的主要优点是：(1)具有上述特征参数的本专利技术的一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物的晶型，采用了生物安全且具有医用价值的富马酸作为共晶酸盐，潜在地改善了现有左旋氨氯地平共晶盐的生物安全性，并且潜在地通过共晶方式拓展了这本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物，其特征在于，该共晶药物化学通式为(C

【技术特征摘要】
1.一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物，其特征在于，该共晶药物化学通式为(C20H25ClN2O5)·(C4H4O4)0.5·(Y)n，其中，Y是结晶水分子或乙醇分子，0≤n≤2。


2.根据权利要求1所述的一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物，其特征在于，所述共晶药物结晶于单斜晶系，P21手性空间群，晶胞大小：β＝111.8～112.4°，


3.根据权利要求1所述的一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物，其特征在于，所述共晶药物的共晶晶型的特征X-射线粉末衍射数据与所用X-射线波长无关的面间距再现的主要衍射数据为：





4.一种如权利要求1-3任一项所述的富马酸左旋氨氯地平共晶药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将左旋氨氯地平游离碱完全溶解在溶剂中获得原料液；
(2)在室温搅拌条件下，将成盐试剂缓慢加入，获得成盐反应溶液；
(3)将成盐反应溶液加入到原料液中，搅拌升温至目标温度保温一定时间，冷却析晶、过滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌云，周亚明，杨永泰，刘小锋，邓名莉，陈珍霞，贾瑜，向睿卿，
申请(专利权)人：复旦大学，珠海复旦创新研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31