六环哌嗪二酮化合物，其制备、生物活性及应用制造技术

本发明专利技术公开了下式所示的六环哌嗪二酮化合物：四氢‑β‑咔啉[3:4]并哌嗪‑2,5‑二酮并哌啶[4:5]并咪唑。公开了它的制备方法和用途。本发明专利技术的化合物除具有抗肿瘤增殖作用外，还可抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，同时具有体内抗转移作用。

【技术实现步骤摘要】
六环哌嗪二酮化合物，其制备、生物活性及应用
本专利技术涉及四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑，涉及它的制备方法，涉及它的抗肿瘤增长作用，进一步涉及它的抗肿瘤细胞迁移和侵袭以及抗肿瘤转移作用。因而本专利技术涉及下式的四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物及抗肿瘤和抗肿瘤转移双重作用药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
肿瘤已经成为严重威胁人类健康的常见病。例如2015年新增的肿瘤患者大约有392.9万，其中有233.8万肿瘤患者死亡。平均每天有超过1万人被确诊为肿瘤。肿瘤转移，尤其是肿瘤向肺转移使得肿瘤死亡率逐年升高。肿瘤患者预后差的两个主要原因是:1)化疗药物的毒副作用严重；2)肿瘤转移尤其是向肺转移。目前，仍然没有能有效治疗肿瘤转移的药物用于临床。专利技术抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物及抗肿瘤和抗肿瘤转移双重作用药物是药物研究的前沿。下式的四氢β-咔啉-3-羧酸是具有多种生物活性的药效团，下式的环组氨酸也是具有多种生物活性的药效团。专利技术人认识到,四氢β-咔啉-3-羧酸与环组氨酸两个药效团融合形成的下式的四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑可以是P-选择素抑制剂，应当具有抗肿瘤和抗肿瘤转移双重作用。根据这种认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下式的四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑。本专利技术的第二个内容是提供制备四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的方法，该方法包括：(1)L-Trp在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应，制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)；(2)3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在N,N-二甲基甲酰胺中与(Boc)2O反应，制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；(3)L-His在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应，制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3)；(4)在甲醇和氯化亚砜条件下，制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯(4)；(5)用3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(H)-酮作缩合剂，3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在无水四氢呋喃中与6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸甲酯偶联，制备2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯(5)；(6)2-叔丁氧羰基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-哌啶[4:5]并咪唑-6-羧酸甲酯脱除叔丁基，加入甲醇溶解，加N-甲基吗啉调反应混合物pH为9，制备四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑(6)。本专利技术的第三个内容是评价四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑对S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。本专利技术的第四个内容是评价四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑对肿瘤细胞迁移和侵袭的作用。本专利技术的第五个内容是评价四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑抑制瘤向肺转移的作用。附图说明图1.四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的合成路线。i)37％甲醛(HCHO),98％浓硫酸,水,25％氨水溶液；ii)N,N-二甲基甲酰胺(DMF),(Boc)2O,三乙胺；iii)甲醇(MeOH),氯化亚砜(SOCl2)；iv)四氢呋喃(THF),3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮(DEPBT),三乙胺；v)氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M),甲醇(MeOH),N-甲基吗啉(NMM)。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)0℃及搅拌下向200mL蒸馏水中加入0.1mL浓硫酸(98％),之后加入2.04g(10.0mmol)L-Trp并搅拌至固体溶解,最后加入5mL甲醛水溶液(37％)并室温搅拌6h。TLC显示L-Trp完全消失。0℃及搅拌下向反应混合物中加入氨水溶液(25％)调pH为7。反应混合物室温静置30min,过滤收集生成的沉淀,得到2.03g(93％)标题化合物,为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):217[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.141(s,1H),10.944(s,1H),7.436(s,1H),7.321(s,1H),7.032(d,2H),4.207(m,3H),2.822(m,2H)。实施例2制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)向0.972g(4.5mmol)3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)中加入10mLN,N-二甲基甲酰胺,搅拌使固体悬浮。0℃及搅拌下先往该悬浮液中加入1.275g(1.3mmol)(Boc)2O,再加入三乙胺调pH为10。得到的溶液室温搅拌至TLC显示化合物1完全消失。反应混合物减压浓缩,得到的淡黄色油状物用40mL乙酸乙酯溶解,得到的乙酸乙酯溶液先用5％硫酸氢钾水溶液洗(50mL×3)再用饱和氯化钠水溶液洗(50mL×3),乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12h。过滤,滤液减压浓缩,得到的淡黄色固体在15mL二氯甲烷中超声,使固体均匀分散。过滤,得到1.106g(77％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):315[M-H]-；1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.769(s,1H),10.868(d,1H),7.416(d,J＝7.5Hz,1H),7.283(m,1H),7.048(t,J＝7.2Hz,1H),6.966(t,J＝7.2Hz,1H),5.101(m,1H),4.716(t,J＝12.9Hz,1H),4.394(m,1H),3.297(d,J＝16.2Hz,1H),2.959(m,1H),1.461(d,J＝9.9Hz,9H)。实施例3制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸(3)0℃及搅拌下向2.50g(16.1mmol)L-His与10mL蒸馏水的溶液中加入0.4mL浓硫酸(98％)使L-His逐渐溶解。向得到的溶液中加3mL甲醛水溶液(37％)并于60℃及加热6h,TLC显示L-His完全消失。反应混合物于0℃搅拌,之后加25％氨水溶液调pH为7。室温静置30min,过滤。收集的固体用水及丙酮各洗三次本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的结构，/n

【技术特征摘要】
1.下式的四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的结构，





2.权利要求1的四氢-β-咔啉[3:4]并哌嗪-2,5-二酮并哌啶[4:5]并咪唑的制备方法，该方法包括：
(1)L-Trp在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应，制备3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(2)3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸在N,N-二甲基甲酰胺中与(Boc)2O反应，制备3S-2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
(3)L-His在硫酸催化条件下与甲醛进行Pictet-Spengler反应，制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸；
(4)在甲醇和氯化亚砜条件下，制备6S-4,5,6,7-四氢-咪唑[4:5]并哌啶-6-羧酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，桂琳，郝媛萌，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11