5-氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及5‑氨基酮戊酸及其衍生物与乙酸衍生物所生成的盐化合物，其合成方法，制剂制备和应用。本发明专利技术所述的乙酸衍生物具有治疗多种皮肤病和美容的用途，与5‑氨基酮戊酸及其衍生物生成盐用于光动力学疗法，有协同或增效作用，改善理化性质，降低皮肤刺激性。本发明专利技术所述的盐化合物可应用于光动力学治疗、诊断和美容。

【技术实现步骤摘要】
5-氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用本专利申请是申请号为201610568868.0、申请日为2016年07月20日、专利技术名称为“5-氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物和应用”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及5-氨基酮戊酸及其衍生物的盐化合物的制备和应用，属于药物制备

技术介绍
光动力学治疗法(PDT，又称光化学治疗法)是利用光激活光敏性生物分子或光敏剂，产生治疗作用的医学技术。被光激活的光敏性分子或光敏剂可产生活性氧，造成对致病细胞或组织的破坏，达到治疗的目的。光动力学疗法是日益重要的新兴疗法，用途广泛，包括用于治疗和诊断多种癌症和皮肤疾病，还能用于美容等。它的特点为局部性，安全性，高效性和多样性，光动力学疗法将在医疗领域占有不可或缺的重要地位。在光动力学治疗中，5-氨基酮戊酸(5-ALA)和它的酯类衍生物，如甲酯和己酯，是应用最广泛的光敏剂或光敏剂前体。人体大部份细胞都能吸收5-氨基酮戊酸和它的酯类衍生物，并通过体内血红素生物合成途径将其转变为具有强光敏性的原卟啉IX(PpIX)。癌细胞，癌前病变细胞，及病变细胞组织积累PpIX的浓度比正常细胞高，在氧的存在下，光照或光活化使PpIX激发到高能量的激发态，产生单线态氧和氧自由基，造成对病灶细胞或组织的损伤，导致病变细胞组织的凋亡和坏死。作为在光动力学疗法中应用最广泛的光敏药物，5-氨基酮戊酸，其甲酯和己酯己应用于临床诊断和治疗癌症，癌前病变和非肿瘤性疾病。例如5-氨基酮戊酸用于治疗日光性角化症和尖锐湿疣，其甲酯在临床上用于治疗日光性角化症和浅表性基底细胞癌等。5-氨基酮戊酸己酯用于膀胱癌手术辅助治疗以及对膀胱癌和宫颈癌检测诊断(Jichlinski等，JUrol，2003，170:226－229)。此外，5-氨基酮戊酸和其甲酯在治疗中度和重度痤疮的临床试验中，已取得了令人满意的疗效。5-氨基酮戊酸和其酯已在临床试验中用于肠镜和胃镜的检测诊断，与常规方法合用能显著提高检测诊断效果。临床和临床前研究还发现，5-氨基酮戊酸和其酯的光动力学疗法具有治疗多种皮肤病的活性，包括治疗细菌(Fotinos等，AntimicrobAgentsChemother，2008，52:1366-1373)和真菌感染(Calzavara-Pinton等，PhotochemPhotobiol，2012，88:512－522)，抗炎症(如光化性唇炎，硬皮病)，治疗与病毒和癌症相关的皮肤病。同时还发现，5-氨基酮戊酸类药物可用于美容(Jeffry等，ArchDermatol，2005，141:1247－1252)。光动力学治疗的疗效取决于光敏剂和光源对病灶组织的渗透能力，而光敏剂渗透活性尤为关键。因此，改进5-氨基酮戊酸类药物对病灶组织的渗透性能进一步提高这类药物的临床疗效和应用范围(Donnelly等，PhotochemPhotobiol，2014，90:641-647)。三氯乙酸(TCA)是小分子有机酸，具有极好的皮肤渗透性和化学侵蚀活性，被广泛地应用于治疗多种皮肤病和皮肤美容。三氯乙酸对皮肤有多种作用，可凝固表皮蛋白，破坏和消除受损的皮肤细胞；刺激皮肤表层细胞分裂，促进新细胞的生成，使天然皮肤色素均匀分布；它还具有抗菌和抗炎活性。在临床上的三氯乙酸化学去皮(又称化学剥离)疗法，就是利用其极好的皮肤渗透腐蚀活性。三氯乙酸的皮肤渗透活性和渗透深度，与其浓度相关，不同浓度的三氯乙酸用于治疗不同的皮肤病症。低浓度的三氯乙酸(10-20％)用于浅皮或表皮的去皮治疗，三氯乙酸可渗透和影响到表皮和真皮-表皮的交界处，用于治疗轻度皮肤光老化，黄褐斑，粉刺性痤疮和炎症后红斑。中度渗透的去皮治疗法使用浓度为20-50％的三氯乙酸，三氯乙酸可从真皮渗透进入真皮乳头层，中度渗透用于治疗中度皮肤光老化，日光性角化症和轻度痤疮疤痕(DiNuzzo等，PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed，2015，31:233-238)。高浓度的三氯乙酸(50％或更高)可渗透到真皮网状层，用于治疗外部尖锐湿疣(Yanofsky等，ExpertRevDermatol，2013，8:321-332)和痤疮疤痕(Abdel等，DermatolSurg，2015，41:1398－404；Agarwal等，DermatolSurg，2015，41:597-604)。5-氨基酮戊酸光动力学疗法和三氯乙酸去皮疗法都已广泛用于多种相同的皮肤疾病的治疗，而且常显示出不同的治疗效果。例如，在治疗痤疮时，5-氨基酮戊酸光动力学疗法对丘疹脓疱型痤疮(炎症性)的疗效显著，而对粉刺性痤疮(非炎症性)的治疗效果却不佳(Wan等，ClinCosmInvestDermat，2014，7:145-163)。与之相反，三氯乙酸对粉刺性痤疮(非炎症性)的疗效良好，而对丘疹脓疱痤疮(炎症性)的疗效不显著(Meguid等，DermatolSurg，2015，41:1398－1404)。这种差异可从两种疗法的不同机制得到很好的解释。光动疗法能够选择性地破坏皮脂腺体。而三氯乙酸能减少角质细胞的凝聚和堵塞。因此，如将这两种不同机制的疗法有机地结合在一起，取长补短，相互协同，增强疗效，这对治疗多种常见性皮肤病如痤疮和尖锐湿疣等的临床意义和价值是显而易见的。5-氨基酮戊酸是内源性活性分子，在体外不稳定，临床上均以其盐酸盐的形式来使用。例如，(20％5-氨基酮戊酸盐酸盐，DUSAPharmaceuticals，Wilmington，美国)用于治疗光化性角化症；艾拉(20％5-氨基酮戊酸盐酸盐，上海复旦张江生物)用于治疗外部尖锐湿疣；(16％5-氨基酮戊酸甲酯盐酸盐，PhotoCureASA，Oslo，挪威)用于治疗浅表型基底细胞癌，鱗状细胞癌和光化性角化症；(5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐，PhotoCureASA，Oslo，挪威)用于膀胱癌的检测；(5-氨基酮戊酸盐酸盐，MedacGmbH，Wedel，德国)用于脑外科手术中对恶性脑胶质瘤组织的诊断。亦有临床报道应用5-氨基酮戊酸及其酯的盐酸盐治疗宫颈上皮内瘤样增生，痤疮，鲜红斑病，红斑狼疮，肠镜和胃镜的检测等。5-氨基酮戊酸盐酸盐有诸多缺陷：对皮肤组织渗透性较差，影响疗效(Szeimies等，PhotochemPhorobiol，1994，59:73-76)；光照时产生较强的疼痛感；对皮肤有刺激性；盐酸盐有吸湿性，不利于生产和储存；其制剂产品不够稳定，故制剂多需临时配制使用(Gadmar等，JPhotochemPhotobiolB：Biol，2002，67:187-193)。因此，有必要开发新的5-氨基酮戊酸类衍生物以克服上述缺陷。新的5-氨基酮戊酸类衍生物，不仅要提高其皮肤渗透活性，同时也需要降低用药引起的疼痛和刺激(Grapengiesse等，ClinExpDermatol，2002，27:493-497)，优化其物理化学性质如吸湿性和稳定性等。我们的方法是以成盐的形式将三氯乙酸或其衍生物引入到5-氨基酮戊酸及其衍生物(例如酯)的药物中，成为该光敏剂或光敏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-氨基酮戊酸类三氯乙酸盐化合物如通式(1)所示:/nH

【技术特征摘要】
20160126 US 62/286,9771.一种5-氨基酮戊酸类三氯乙酸盐化合物如通式(1)所示:
H2NCH2COCH2CH2COOR·Cl3C-COOH(I)
其中，R选自氢、未取代的C1-8烷基、未取代或取代的C3-12碳环、未取代或取代的C6-12芳基以及未取代或取代的苄基。


2.根据权利要求1所述的5-氨基酮戊酸类三氯乙酸盐化合物，其特征在于，R选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、仲丙基、仲丁基、叔丁基、仲戊基、仲己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、2-甲基苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-异丙基苄基、4-异丙基苄基或4-氟苄基。


3.根据权利要求1中所述的5-氨基酮戊酸类三氯乙酸盐化合物，其特征在于，R选自氢、甲基、己基或苄基。


4.权利要求1-3中任一项所述的5-氨基酮戊酸类三氯乙酸盐在制备光动力药物中的用途。


5.根据权利要求4所述的5-氨基酮戊酸类三氯乙酸盐在制备光动力药物中的用途，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵鸣，周丽明，
申请(专利权)人：赵鸣，周丽明，
类型：发明
国别省市：美国;US