ASK1抑制剂化合物及其用途制造技术

本文描述了化合物，包括其药学上可接受的盐和溶剂化物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗非酒精性脂肪性肝炎和其他以功能失调的组织愈合和纤维化为特征的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ASK1抑制剂化合物及其用途交叉引用本申请要求2018年1月2日提交的第62/612,990号美国临时申请和2018年12月21日提交的第62/783,746号美国临时申请的权益，这些美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的一种极端形式，其状况类似于酒精诱发的与肥胖症和代谢综合征相关的肝损伤，而非酒精滥用。在NAFLD中，由于脂质合成、储存、移动或清除过程的改变，甘油三酯在肝细胞内积累，从而导致脂肪变性。尽管脂肪变性本身通常没有高风险的影响，但在一部分NAFLD患者中，脂肪变性会进展为包括炎症、坏死和纤维化(肝炎)，即被称为NASH的病况。这些NASH患者罹患肝细胞癌(HCC，在一项研究中的总风险高达7.6％)和肝硬化(总风险高达25％)的风险明显升高，最终导致肝衰竭或死亡。当前基于人群的研究表明，美国人口的至少25％患有NAFLD，并且约25％的NAFLD患者将继续发展为NASH，这使得这些病况成为导致器官衰竭和癌症的重要流行病学因素。由于这些病况与肥胖症和代谢性疾病相关，因此其将来的患病率可能会提高。
技术实现思路
在一个方面，本文描述了式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其抑制凋亡信号调节激酶1(ASK1)。在另一方面，本文提出了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中为每个R1独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；R2选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；R3选自氢、卤素、-CN和C1-6烷基；或者R2和R3组合形成任选地被一个、两个或三个R8取代基所取代的苯基环；R4选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；每个R5独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基；R5a选自氢和C1-6烷基；每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基；每个R7独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环；每个R8独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；或者同一个杂原子上的两个R13与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环；每个R14独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；p为0、1、2或3；且q为0、1或2。在一些实施方案中是具有式(Ia)结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：在一些实施方案中是具有式(Ib)结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为卤素。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1-6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180102 US 62/612,990;20181221 US 62/783,7461.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：



其中

为
每个R1独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
R2选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
R3选自氢、卤素、-CN和C1-6烷基；或者R2和R3组合形成任选地被一个、两个或三个R8取代基所取代的苯基环；
R4选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR6、-SR6、-S(＝O)R7、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)2R7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2N(R6)2、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R7、-C(＝O)N(R6)2、-OC(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)N(R6)2、-NR6C(＝O)R7、-NR6C(＝O)OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R5独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基；
R5a选自氢和C1-6烷基；
每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环、-C1-6烷基-C2-9杂芳基、C3-8环烷基和C2-9杂环；或者同一个杂原子上的两个R6与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环或C2-9杂芳基；
每个R7独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-9杂环；
每个R8独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C3-8环烷基；或者同一个杂原子上的两个R13与它们所连接的杂原子一起形成C2-9杂环；
每个R14独立地选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：





3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：





4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、卤素和C1-6烷基。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为氢。


6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为卤素。


7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1-6烷基。


8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2选自C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基；其中C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基和稠合的C5-9杂芳基-环烷基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。


9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2选自C2-9杂环和C1-9杂芳基；其中C2-9杂环和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。


10.根据权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2选自C2-9杂环和C1-9杂芳基；其中C2-9杂环和C1-9杂芳基任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。


11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2选自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R13)2、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R13、-S(＝O)2-N(R13)2、-N(R13)2、-N(R13)C(＝O)R14和-N(R13)S(＝O)2R13。


12.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2选自吡唑、咪唑、噻唑和吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑和吡啶任选地被一个或两个取代基所取代，该取代基选自卤素、C1-6烷基和C3-8环烷基。


13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2为



其中R11为C1-6烷基或C3-6环烷基。


14.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2为
其中每个R12独立地为氢、卤素、CN、C1-6烷基或C3-6环烷基；且
m为1或2。


15.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2选自未取代的吡唑、未取代的咪唑、未取代的噻唑和未取代的吡啶。


16.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2为任选地被一个、两个或三个取代基所取代的C6-10芳基，该取代基选自卤素、-CN、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(＝O)R14、-C(＝O)OR13、-C(＝O)N(R...

【专利技术属性】
技术研发人员：塞谬尔·大卫·布朗，
申请(专利权)人：西尔洛克治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US