一种左卡尼汀的微反应连续流合成方法技术

本发明专利技术提供一种左卡尼汀的微反应连续流制备方法。现有制备方法存在操作繁琐、反应时间长和收率低等不足。本发明专利技术将(R)‑4‑卤代‑3‑羟基丁酸酯与三甲胺在碱存在下，于微通道反应器内连续进行季铵化和水解反应，即得左卡尼汀。本发明专利技术方法的反应时间仅几分钟，收率高，且工艺过程操作简便，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种左卡尼汀的微反应连续流合成方法
本专利技术涉及左卡尼汀(I)的合成，具体地说是一种左卡尼汀的微反应连续流合成方法。
技术介绍
左卡尼汀(L-Carnitine，I)，又称左旋肉碱、维生素BT，是脂肪代谢过程中的一种关键递质，主要功能是促进脂肪酸进入线粒体氧化分解，为细胞提供能量。其应用广泛，可用于肉碱缺乏症，治疗各种缺血性心脏病、肝病、肾病以及肌肉运动障碍等，也可用于食品添加剂和饲料添加剂等。WO2007/139238、US4895979、EP0339764、JP1989211551均描述了由(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯与27～30％三甲胺水溶液在水相中进行季胺化，再经盐酸水解制备(I)的方法。该法反应时间虽短(3～5小时)，但收率最高的仅为46％。WO00/29370和US2002/0165408是将(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯与高浓度三甲胺水溶液(45％)进行与上述相同的两步反应制备(I)，收率大幅度提高到70～75％，但反应时间长达24～60小时。US4710468先将上述同样手性中间体的甲醇或乙醇溶液与25％三甲胺水溶液进行相同的反应制备(I)，但该工艺放大到百克级规模时(I)的收率显著下降，不宜工业规模生产。CN100348573C和CN102952028A公开了在无机碱存在下(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯与三甲胺水溶液制备(I)的方法，总收率较高，但此工艺需在低温条件下长达24～48小时方能完成，效率低、能耗高。JP1990142758和CN103012177B分别叙述了(R)-4-氯-3-羟基丁酸酯的有机溶液与三甲胺气体在有机碱存在下进行气-液反应制备(I)的工艺，(I)的总收率可达69～76％，但反应条件要求苛刻，操作繁复。美国威斯康星大学麦迪逊分校Zhou等在J.Am.Chem.Soc.(1983,105:5925-5926)报道了(R)-4-氯-3-羟基丁酸辛酯与三甲胺乙醇溶液进行上述反应，其(I)的总收率也很低，仅为45％。上述所有的方法均在传统间歇式搅拌反应釜中进行。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有左卡尼汀制备工艺中，传统间歇釜式三甲胺季铵化反应时间长、副反应多和收率低的问题，而提供了一种微反应连续流合成方法，该方法的反应时间极大缩短，产物收率显著提高，操作简便，易于工业化生产。需特别指出，采用微通道反应器进行三甲胺季铵化和水解反应连续制备左卡尼汀的方法迄今无任何文献报道。为实现上述目的，本专利技术所采用的具体技术方案为：本专利技术将(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与含无机碱的三甲胺水溶液同时泵入微混合器中进行混合后进入微通道反应器进行连续季铵化和水解反应，即得左卡尼汀(I)。本专利技术合成反应式如下：式(II)中X＝F、Cl、Br或I；R＝C1～C4的烷基。本专利技术所用无机碱是碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，或碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。本专利技术所用三甲胺水溶液中三甲胺的质量百分浓度为3％～45％。本专利技术所用三甲胺水溶液中三甲胺与无机碱的摩尔比为0.6～4。本专利技术反应过程中，控制进入微混合器的(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与三甲胺的摩尔比为0.1～5；微通道反应器内的反应温度为-40～100℃；微通道反应器内的背压为0.1～3Mpa；反应物料在微通道反应器内的停留时间控制在0.2～30分钟。本专利技术所用微混合器包括两个平行的工艺通道，其中一个工艺通道只有一个入口，另一个工艺通道有一个入口和一个出口，两个工艺通道之间的壁面上布满微孔，微孔的中心线垂直于两个工艺通道的轴线。微孔的水力直径在1～300微米之间，微孔间距在0.1微米～1.5毫米之间。工艺通道的横截面可以为圆形或矩形，工艺通道的水力直径在0.1～20毫米之间。只有一个入口的工艺通道的长度为5～30毫米，有一个入口和一个出口的工艺通道的长度为32～100毫米。微通道反应器可以是微管式反应器或板式结构微通道反应器。微管式反应器的内径为100微米～10毫米。板式结构微通道反应器的反应流体通道的水力直径为100微米～10毫米。优选地，采用如下反应条件及微反应设备结构参数可以获得更好的反应效果：三甲胺水溶液中三甲胺的质量百分浓度为4％～30％；三甲胺水溶液中三甲胺与无机碱的摩尔比为0.8～3；进入微混合器的反应物料中，(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与三甲胺的摩尔比为0.2～3；微通道反应器内的反应温度为-20～60℃；微通道反应器内的背压为0.2～2.5Mpa；反应物料在微通道反应器内的停留时间控制在0.5～20分钟；微混合器中，两个工艺通道间的壁面上的微孔水力直径为5～250微米，微孔间距为0.2微米～1.0毫米；工艺通道的水力直径为0.2～10毫米；只有一个入口的工艺通道的长度为7～25毫米，有一个入口和一个出口的工艺通道的长度为35～60毫米；微管式反应器的内径为120微米～5.35毫米；板式结构微通道反应器的反应流体通道的水力直径范围为120微米～5.35毫米。有益效果：针对现有技术的不足，本专利技术采用微通道反应器连续进行(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)的三甲胺季铵化和水解反应制备左卡尼汀。在微通道反应器内，反应在几分钟内即可定量完成，收率大于95％。与现有的工艺技术相比，本专利技术方法将反应时间缩短至几分钟，副反应得到最大程度抑制，产物收率显著提高。此外，反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器及微通道反应器内完成，操作简便，成本低，过程连续，自动化程度高，效率高，且无需常规搅拌装置，从而简化反应器结构，减少动力能耗。附图说明图1为实施例1、2和3的反应流程示意图，图1的标记说明如下：1：反应底物；2：三甲胺水溶液；3：微混合器；4：微管式反应器；5：温控油浴；6：T型混合器；7：盐酸水溶液。图2为实施例4的反应流程示意图，图2的标记说明如下：1：反应底物；2：三甲胺水溶液；3：微混合器；4：微反应器温控介质进口；5：板式结构微通道反应器；6：微反应器温控介质出口；7：T型混合器；8：盐酸水溶液。图3为实施例5的反应流程示意图，图3的标记说明如下：1：三甲胺气体；2：碱液；3：T型混合器；4：反应底物；5：三甲胺水溶液储罐；6：泵；7：微混合器；8：微管式反应器；9：温控油浴；10：T型混合器：11：盐酸水溶液。图4为实施例6的反应流程示意图，图4的标记说明如下：1：三甲胺气体；2：碱液；3：T型混合器；4：反应底物；5：三甲胺水溶液储罐；6：泵；7：微混合器；8：微反应器温控介质入口；9：板式结构微通道反应器；10：微反应器温控介质出口；11：T型混合器；12：盐酸水溶液。图5为所述微混合器的结构示意图，图5的标记说明如下：1：第一工艺通道本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左卡尼汀(I)的微反应连续流制备方法，/n

【技术特征摘要】
1.一种左卡尼汀(I)的微反应连续流制备方法，



其特征在于，将(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与含无机碱的三甲胺水溶液同时泵入微混合器中进行混合后进入微通道反应器进行连续季铵化和水解反应，即得左卡尼汀(I)；



式中X＝F、Cl、Br或I；R＝C1～C4的烷基；
制备条件为：
(1)三甲胺水溶液中三甲胺的质量百分浓度为3％～45％；
(2)三甲胺水溶液中三甲胺与无机碱的摩尔比为0.6～4；
(3)所述的无机碱是碱金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，或碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；
(4)进入微混合器的反应物料中，(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与三甲胺的摩尔比为0.1～5；
(5)微通道反应器内的反应温度为-40～100℃；
(6)微通道反应器内的背压为0.1～3Mpa；
(7)反应物料在微通道反应器内的停留时间为0.2～30分钟。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，三甲胺水溶液中三甲胺的质量百分浓度为4％～30％，三甲胺与无机碱的摩尔比为0.8～3。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进入微混合器的反应物料中，(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯(II)与三甲胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，刘敏杰，程荡，姜梅芬，王泽旭，黄则度，王佳琦，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31