维生素A醋酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，公开了一种制备维生素A醋酸酯的方法。该方法包括以下步骤：在非极性非质子溶剂中，在冠醚的存在下，使C14醛反式2‑甲基‑4‑(2,6,6‑三甲基‑1‑环己烯)‑2‑丁烯醛在有机碱的存在下与C1磷酸酯(亚甲基二磷酸四乙酯或亚甲基二磷酸四甲酯)进行第一次Wittig反应，得到含C15磷酸酯的物料；其中，R选自C1‑C3的烷基，优选为乙基；(2)使步骤(1)中得到的含C15磷酸酯的物料与C5醛2‑甲基‑4‑乙酰氧基‑2‑丁烯醛进行第二次Wittig反应，得到含维生素A醋酸酯的反应液。该方法具备环境友好且收率高的优势，为规模化生产维生素A醋酸酯提供了便利。

【技术实现步骤摘要】
维生素A醋酸酯的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种制备维生素A醋酸酯的方法。
技术介绍
维生素A醋酸酯是一种重要的药品和营养品，结构如下：目前维生素A的生产领域，常用的合成路线有两种，一种是C14加C6法：另外一种即C15加C5法：由于C14加C6涉及物料多，路线长，设备复杂，固定投资大，近年来C15加C5的方法逐渐受到人们的青睐，然而C15加C5的方法目前要用到三苯基磷，副产三苯基氧磷，回收利用困难，对环境影响大，因此，一直以来人们对该工艺路线不断地进行摸索。CN103044302A公开了一种一锅法制备维生素A乙酸酯的方法，该方法利用C14醛和中间体C1(亚甲基二膦酸四乙酯或亚甲基二膦酸四甲酯)在碱性条件下反应生成C15膦酸酯；该C15膦酸酯不经过分离，直接和C5醛一锅法反应制备维生素A乙酸酯。该方法采用的是N，N二甲基甲酰胺等极性非质子溶剂，存在产品分离复杂的技术问题，且收率较低。综上，现有制备维生素A乙酸酯的方法中，存在以下问题：反应用到三苯基磷，副产三苯基氧磷，回收利用困难，对环境影响大，同时，采用的溶剂体系分离困难，造成产率低等，因此，需要寻求一种环境友好且收率高的制备维生素A乙酸酯的方法。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种制备维生素A醋酸酯的方法，本专利技术提供的方法具备环境友好且收率高的优势，为规模化生产维生素A醋酸酯提供了便利。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种制备式(I)所示的维生素A醋酸酯的方法，该方法包括以下步骤：(1)在非极性非质子溶剂中，在冠醚的存在下，使式(II)所示的C14醛在有机碱的存在下与式(III)所示的C1磷酸酯进行第一次Wittig反应，得到含C15磷酸酯的物料；其中，R选自C1-C3的烷基，优选为乙基；(2)使步骤(1)中得到的含C15磷酸酯的物料与式(IV)所示的C5醛进行第二次Wittig反应，得到含维生素A醋酸酯的反应液本专利技术提供的方法，在冠醚的存在下，使两步Wittig反应均在非极性非质子溶剂中进行，使得的反应后处理通过萃取、结晶即可实现，一方面避免了因需要高温蒸出大量的N,N-二甲基甲酰胺等极性非质子溶剂导致产品破坏的技术问题，另一方面，简化了工艺步骤。本专利技术提供的方法，在保证了较高产品收率的同时还具备工艺步骤简单的优点，另外，本专利技术的反应没有用到三苯基磷，避免了副产三苯基氧磷的产生，具备环境友好的优势。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术提供了一种制备式(I)所示的维生素A醋酸酯的方法，该方法包括以下步骤：(1)在非极性非质子溶剂中，在冠醚的存在下，使式(II)所示的C14醛在有机碱的存在下与式(III)所示的C1磷酸酯进行第一次Wittig反应，得到含C15磷酸酯的物料；其中，R选自C1-C3的烷基，优选为乙基；(2)使步骤(1)中得到的含C15磷酸酯的物料与式(IV)所示的C5醛进行第二次Wittig反应，得到含维生素A醋酸酯的反应液根据本专利技术的方法，步骤(1)中，所述非极性非质子溶剂可以选自己烷、庚烷、辛烷、甲苯和二甲苯中的至少一种，优选为甲苯。根据本专利技术的方法，对所述非极性非质子溶剂的用量没有特别的要求，只要能够满足本专利技术中所述第一次Wittig反应的需求即可，优选情况下，相对于每克的C14醛，所述非极性非质子溶剂的用量可以为0.5-10mL，更优选为1-5mL。根据本专利技术的方法，一般地，所述第一次Wittig反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂优选为冠醚(碳原子数优选为8-24)，更优选为18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、二苯并-18-冠-6、苯并15-冠-5中的至少一种，进一步优选为18-冠-6或15-冠-5。根据本专利技术的方法，对所述冠醚的用量没有特别的要求，只要能够满足本专利技术中所述第一次Wittig反应的需求即可，优选地，相对于每100摩尔的C14醛，所述冠醚的用量可以为0.05-5摩尔，更优选为0.1-1摩尔。根据本专利技术的方法，步骤(1)中，所述第一次Wittig反应的温度可以为-50℃至100℃，优选为-10℃至5℃；所述第一次Wittig反应的时间为1-10h，优选为2-5h。根据本专利技术的方法，步骤(1)中，为了使所述第一次Wittig反应获得更优异的反应效果，所述第一次Wittig反应可以在惰性气氛中进行，所述惰性氛围优选由氮气提供。根据本专利技术的方法，步骤(1)中，所述有机碱与C14醛的摩尔比可以为(1-5)：1，优选为(2-3.5):1。根据本专利技术的方法，所述有机碱可以选自叔丁醇钠、叔丁醇钾和二甲亚砜钠盐中的至少一种。其中，二甲亚砜钠盐可以通过商购获得，也可以通过本领域常用的各种方法制备，例如可以通过以下步骤制备得到：在惰性气体保护下，将氢化钠(60％的含量)加入二甲亚砜中于55℃至65℃下反应1-2小时即可。二甲亚砜钠盐可以现用现配，也可以储存备用，所述储存条件可以包括：2℃至8℃，避光，氮气氛围保护。根据本专利技术的一种具体实施方式，步骤(1)中，当有机碱为二甲亚砜钠盐时，二甲亚砜钠盐可以现用现配，例如，将氢化钠加入到非极性非质子溶剂中，20℃至30℃下搅拌5-15min，静置20-50min，除去上层部分非极性非质子溶剂，加入二甲亚砜，55℃至65℃下反应1-2小时，降温至25℃至35℃即可。根据本专利技术的方法，步骤(2)中，所述第二次Wittig反应的温度为-50℃至100℃，优选为-40℃至20℃；所述第二次Wittig反应的时间为1-10h，优选为0.5-5h。根据本专利技术的方法，所述C14醛、C1磷酸酯与C5醛的摩尔比可以为1：(1-5)：(1-5)，优选为1：(1-1.5)：(1-1.5)。根据本专利技术的方法，优选地，步骤(2)中，所述第二次Wittig反应的过程中，C5醛可以溶解在溶解溶剂中，得到C5醛和溶解溶剂的混合液，在-50℃至-30℃下加入到步骤(1)得到的含C15磷酸酯的物料中。所述溶解溶剂可以与步骤(1)中所述非极性非质子溶剂相同或不同。根据本专利技术的方法，所述方法还可以包括步骤(3)：将步骤(2)中得到的反应液进行萃取、结晶处理，以得到式(I)所示的维生素A醋酸酯。本专利技术中，优选地，所述萃取处理在萃取剂的存在下进行，所述萃取剂选自己烷、庚烷、辛烷、甲苯和二甲苯中的至少一种。本专利技术中，优选地，所述结晶处理在结晶溶剂的存在下进行，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。优选情况下，所述结晶的条件可以包括：用结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(I)所示的维生素A醋酸酯的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备式(I)所示的维生素A醋酸酯的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：



(1)在非极性非质子溶剂中，在冠醚的存在下，使式(II)所示的C14醛在有机碱的存在下与式(III)所示的C1磷酸酯进行第一次Wittig反应，得到含C15磷酸酯的物料；其中，R选自C1-C3的烷基，优选为乙基；



(2)使步骤(1)中得到的含C15磷酸酯的物料与式(IV)所示的C5醛进行第二次Wittig反应，得到含维生素A醋酸酯的反应液





2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述非极性非质子溶剂选自己烷、庚烷、辛烷、甲苯和二甲苯中的至少一种，优选为甲苯；
和/或，相对于每克的C14醛，所述非极性非质子溶剂的用量为0.5-10mL，优选为1-5mL。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(1)中，所述冠醚选自18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4、二苯并-18-冠-6、苯并15-冠-5中的至少一种，优选为18-冠-6或15-冠-5。


4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，相对于每100摩尔的C14醛，所述冠醚的用量为0.05-5摩尔，优选为0.1-1摩尔。


5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，步骤(1)中，所述第一次Wittig反应的温度为-50℃至100℃，优选为-10℃至5℃；
和/或，所述第一次Wittig反应的时间为1-10h，优选为2-5h；
和/或，所述第一次Wittig反应在惰性气氛中进行，所述惰性氛围优选由氮气提供。


6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，步骤(1)中，所述有机碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾和二甲亚砜钠盐中的至少一种。


7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，步骤(2)中，所述第二次Wittig反应的温度为-50℃至100℃，优选为-40℃至20℃；
和...

【专利技术属性】
技术研发人员：张平，余加亮，冯正川，张卫，郭官安，章根宝，
申请(专利权)人：江西天新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36