一种替格瑞洛缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术制剂领域，涉及一种替格瑞洛缓释片及其制备方法，适用于每日服用一次。本公开提供一种替格瑞洛缓释片及其制备方法，具体是由速释固体组合物和缓释固体组合物压制而成，该剂型为双层片，速释固体组合物在胃内快速释放达到有效血药浓度，有助于快速减轻症状，缓释固体组合物则有助于维持有效剂量，控制药物缓慢释放吸收，维持平稳的血药浓度，可以达到一日一次给药，减少了服用次数，提高了患者服药顺应性，同时降低了心梗和中风的风险。本发明专利技术制备方法简单、宜操作，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛缓释片及其制备方法
本专利技术属于医药技术制剂领域，涉及一种替格瑞洛缓释片及其制备方法，适用于每日服用一次。
技术介绍
根据数据显示，到目前中国现有心血管病患病人数约2.9亿，1990至2016年心血管病死亡人数从250多万人上升到近400万人；1990至2016年心血管病死亡率从220.8/10万人上升到290.8/10万人，居首位，占居民疾病死亡构成的40％以上。近年来随着城市化进程的不断加快、社会老龄化的到来以及由于生活节奏的较快居民不健康生活方式流行，我国居民患心血管疾病的几率不断增加，抗血小板聚集是治疗心脑血管疾病的重要措施之一。替格瑞洛是一种新型的、具有选择性的口服抗血小板药物。有关血小板抑制和患者终点事件研究(PLATO研究)已经证实了该药的临床疗效及安全性。现有文献对替格瑞洛的药代动力学和药效学数据的相关性进行了报道，报道指出为了将血小板的抑制率达到90％以上必须保持一定的替格瑞洛的血浆浓度。目前上市的替格瑞洛片(规格：60mg和90mg)是由阿斯利康公司生产，该速释片剂血药浓度波动明显，为使波峰的血药浓度降低，现市售药效仅为12小时，为保证疗效，需要一日二次给药。欧洲心脏病学年会上公布数据显示，50％的冠心病患者每月至少漏服药1次，病人忘记服药的次数越多，将会大大增加患心梗和中风的风险。为了减少该风险，改善患者服药的依从性，现开发出一种一日一次给药的剂型是十分有必要的。专利CN110876750A涉及到一种含有替格瑞洛或其可药用盐的缓释组合物的制备方法，该专利采用羟丙基甲基纤维素作为骨架材料进行替格瑞洛进行缓释组分的制备，而后在该缓释片外层依次包裹隔离层、速释层和包衣层，该制剂工艺复杂，生产周期较长，结果后期存在释放不完全的情况。目前尚未有任何替格瑞洛缓释产品上市。本公开提供一种替格瑞洛缓释片及其制备方法，该剂型为双层片，由速释固体组合物和缓释固体组合物压制而成，速释固体组合物有助于快速减轻症状，缓释固体组合物则有助于维持有效剂量，实现速效和长效有机结合，可以达到一日一次给药，使药物缓慢释放并吸收，同时减少了服用次数，防止漏服，提高患者用药顺应性，降低了心梗和中风的风险。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种替格瑞洛缓释片的制备方法。本专利技术制备的替格瑞洛缓释片，每片含替格瑞洛180mg。目前上市的替格瑞洛片(规格：60mg和90mg)药效仅为12小时，为保证疗效，需要一日二次给药，而本专利技术的替格瑞洛缓释片每天服用一次，减少了服用次数，提高了患者的顺应性。本专利技术制备的替格瑞洛缓释片为双层片，速释固体组合物与缓释固体组合物相结合的释药模式保证了服药后，速释固体组合物快速崩解，使血药浓度可以快速达到治疗窗范围，缓释固体组合物缓慢释放在较长一段时间内持续维持治疗作用，并有效控制毒副作用。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：一种替格瑞洛缓释片，所述缓释片包括片芯成分和包衣成分，其中片芯成分包括速释固体组合物和缓释固体组合物。本专利技术的速释固体组合物含有的组分包括：替格瑞洛、乳糖、无水磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、红氧化铁以及硬脂酸镁。本专利技术的缓释固体组合物含有的组分包括：填充剂、粘合剂、骨架材料、助流剂以及润滑剂中的至少一种组成。其中所述的骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、的一种或多种，优选羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素；本公开所述的羟丙基纤维素的型号包括：HPCHF、HPCHXF、HPCMF、HPCMXF、HPCGF、HPCGXF、HPCJF、HPCJXF、HPCLF、HPCLXF、HPCEF、HPCEXF、HPCELF,优选HPCHXF和HPCGXF，所述羟丙甲基纤维素型号包括：K100M、K15M、K4M、K100LV，优选K4M和K100LV本专利技术的替格瑞洛缓释片，其速释固体组合物与缓释固体组合物中替格瑞洛的质量比为5:1～1:5，优选3:1～1:3。本专利技术的替格瑞洛缓释片，其速释固体组合物与缓释固体组合物分别使用湿法混合制粒机制备成颗粒，加入相应的其他外加辅料制备成最终的颗粒，然后使用双层压片机将制成的颗粒压制成片剂，最后在片剂外面包裹一层颜色层，制备成最终的替格瑞洛缓释片。本专利技术的制备方法包括以下步骤：1)原辅料称量预混：按质量比例称取替格瑞洛、乳糖(甘露醇)、无水磷酸氢钙(微晶纤维素)，混合均匀；2)粘合剂的配制：将聚乙烯吡咯烷酮加入纯化水中，搅拌至溶液澄清透明完全溶解，即得粘合剂。其中纯化水用量优选为聚乙烯吡咯烷酮质量的4～9倍；3)制粒过程：将替格瑞洛、乳糖(甘露醇)、无水磷酸氢钙(微晶纤维素)置于湿法制粒机内混合均匀，加入粘合剂制软材，软材成型后置于整粒机中过20-24目筛筛整粒，然后于50℃～60℃进行干燥，控制水分≤3％；4)整粒：将以上得到的干燥后颗粒进行过20-30目筛整粒；5)混合：将上述颗粒分别按比例加入外加辅料，其中羟丙甲纤维素需要致孔剂如甘露醇、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素E5进行预混，混合均匀；6)检测：检测中间体颗粒的含量，计算应压实际片重；7)压片：使用双层压片机进行压片，分别填充速释组分物料和缓释组分物料，调节压片机装量及压力，总体片剂控制硬度为100±30N；8)包衣：控制包衣液的浓度为15.0％，待物料温度到达45.0℃时，开始喷包衣液；控制物料温度为40.0℃±5.0℃，素片增重为素片重量的2.0％～5.0％，停止包衣；在包衣锅内干燥20～30min，即得替格瑞洛缓释片。本专利技术的替格瑞洛缓释片，确保了难溶性替格瑞洛能够完全释放，前期速释固体组合物有助于快速减轻症状，而后缓释固体组合物则有助于维持有效剂量，减小了血药浓度的波动，实现速效和长效有机结合，减少了服用次数，降低了心梗和中风的风险。附图说明附图1实施例1不同处方释放曲线累积释放度(％)图附图2实施例2不同处方释放曲线累积释放度(％)图附图3实施例3不同处方释放曲线累积释放度(％)图附图4实施例不同处方释放曲线对比累积释放度(％)图具体实施方式接下来结合具体实施例可以对本专利技术进行进一步详细描述，以下描述均是实际示例，仅用于详细阐述本专利技术，而不是对本专利技术的限制。替格瑞洛缓释片及其制备方法实施例1按照上表所述处方准备原辅料。原辅料称量预混：按质量比例称取替格瑞洛、乳糖、无水磷酸氢钙，混合均匀；粘合剂的配制：将聚乙烯吡咯烷酮加入纯化水中，搅拌至溶液澄清透明完全溶解，即得粘合剂；制粒过程：将替格瑞洛、乳糖、无水磷酸氢钙置于湿法制粒机内混合均匀，加入粘合剂制软材，软材成型后置于整粒机中过20目筛筛整粒，然后于50℃～60℃进行干燥，控制水分≤2.00％，待水分合格后进行干整粒，即得固体组合物；整粒：将以上得到的干燥后颗粒进行过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛缓释片，该缓释片包括片芯成分以及包衣成分；其中片芯成分包括速释固体组合物以及缓释固体组合物；其中缓释固体组合物采用骨架材料羟丙甲纤维素、羟丙纤维素与致孔剂进行预混后加入，致孔剂选择甘露醇、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素E5中的一种，致孔剂用量为骨架材料的1/5-1/1，优选1/2。/n

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛缓释片，该缓释片包括片芯成分以及包衣成分；其中片芯成分包括速释固体组合物以及缓释固体组合物；其中缓释固体组合物采用骨架材料羟丙甲纤维素、羟丙纤维素与致孔剂进行预混后加入，致孔剂选择甘露醇、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素E5中的一种，致孔剂用量为骨架材料的1/5-1/1，优选1/2。


2.根据权利要求1所述替格瑞洛缓释片，其特征在于，替格瑞洛用气流粉碎机粉碎，其粉碎后平均粒径小于30微米，优选平均粒径小于10微米。


3.根据权利要求书1所述替格瑞洛缓释片，其缓释固体组合物缓释成分包含骨架材料，所述的骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素；其中羟丙甲基纤维素型号为K4M或K100LV，羟丙基纤维素型号为HF(HXF)或GF(GXF)，所述骨架材料的含量为组合物总重量的10％～50％，优选10％～30％。


4.根据权利要求书1所述的替格瑞洛缓释片，其特征在于，骨架材料还可以采用内加法，使用粘合剂进行湿法制粒，粘合剂选择羟丙甲纤维素或聚维酮的水溶液。


5.根据权利要求书1所述的替格瑞洛缓释片，其特征在于，首先对替格瑞洛原料采用湿法制粒工艺进行制...

【专利技术属性】
技术研发人员：程永超，王娇娇，郭欲晓，李泳，李宁飞，梁猛，朱建中，
申请(专利权)人：乐普北京医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11