2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法技术

本发明专利技术提供了用于合成2‑[(2S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑2‑基]‑6‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的方法和合成中间体，所述2‑[(2S)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑2‑基]‑6‑(3‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合为Cdc7激酶抑制剂，可用于治疗细胞增殖的病症，特别是癌症以及与Cdc7活性相关的其它病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成方法专利
本专利技术涉及化合物2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物XI)或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的合成方法，其中化合物(XI)具有结构：专利技术背景美国专利第8,722,660B2号公开了作为Cdc7的有效抑制剂的化合物。该化合物可用于体外和体内抑制Cdc7激酶活性，并可用于治疗细胞增殖的病症，特别是癌症。美国专利第8,722,660B2号另外公开了含有这些化合物的药物组合物，以及用于治疗或医治与Cdc7激酶相关的疾病、病症或疾患(包括增殖性疾病诸如癌症)的方法。PCT公开WO2017/172565公开了化合物2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物和/或其互本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180402 US 62/651,4941.一种制备化合物的方法，所述化合物为以化合物(XI)表示的2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：



或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合，所述方法包括转化以化合物(VIII)表示的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮：



或其盐、水合物或互变异构体或其任何组合的手性中心，以形成所述化合物(XI)或其盐、水合物或互变异构体或其组合。


2.根据权利要求1所述的方法，其中作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的所述手性中心的所述转化包括在动态拆分促进剂存在下用手性酸处理作为化合物(VIII)的2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合，以产生2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸是至少一种选自由以下组成的组的酸：



或其水合物，其中：
环A2、环A2'、环B2和环C2各自独立地为i)6元芳族烃环(例如，苯环)，或ii)5元或6元含氮芳族杂环(例如，吡啶环、嘧啶环)；
环A2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子，并且环A2'任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；
环B2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R1为C1-4烷基；并且R2为C1-4烷基；以及
环C2任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：i)C1-4烷基，ii)C1-4烷氧基或iii)卤素原子；R3为C1-4烷基；并且R4为C1-4烷基。


4.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸为至少一种选自由以下组成的组的酸：



或其水合物，
其中环A任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，并且环A'任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代；



或其水合物，
其中环B任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，R1为C1-4烷基，并且R2为C1-4烷基；以及



或其水合物，
其中环C任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，R3为C1-4烷基，并且R4为C1-4烷基。


5.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸为至少一种选自由以下组成的组的酸：



或其水合物，
其中环A任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代，并且环A'任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代；



或其水合物，
其中环B任选地被1、2或3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子的取代基取代；和



或其水合物，
其中环C任选地被1、2或3个选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素原子组成的组的取代基取代。


6.根据权利要求2所述的方法，其中所述手性酸为至少一种选自由以下组成的组的酸：

或其水合物；

或其水合物；

或其水合物；

或其水合物；

或其水合物；以及

或其水合物。


7.根据权利要求2所述的方法，其中所述动态拆分促进剂包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、三乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或二氮杂双环十一碳烯。


8.根据权利要求2所述的方法，其中所述动态拆分促进剂包括乙酸。


9.根据权利要求2所述的方法，其中在溶剂的存在下，在所述动态拆分促进剂存在下用所述手性酸进行作为所述化合物(VIII)的所述2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物或互变异构体或其组合的处理。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：水、甲苯、庚烷、四氢呋喃、C1-6脂族醇和乙酸乙酯。


11.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂包括1-丁醇。


12.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂包括2-丁醇。


13.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括将2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮的手性酸盐转化成2-[(2S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或其水合物或互变异构体或其任何组合。

【专利技术属性】
技术研发人员：朱雷，J·D·百利，L·杜兰克，J·D·瓦特齐格，水野正博，前田和广，安间常雄，H·山口，福冈孝一郎，秋山和幸，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP