一组血清代谢标志物在预测华法林个体药效和指导华法林个体化用药中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一组血清代谢标志物在预测华法林个体药效和指导华法林个体化用药中的应用。本发明专利技术发现，血清代谢标志物鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2联合传统指标VKORC1基因型、体重、血肌酐、胺碘酮是否合并用药对华法林不同药效样本的预测准确度显著提高。因此，该组血清代谢标志物可以用于联合传统指标预测华法林个体药效或指导华法林个体化用药，可以制备成用于联合传统指标预测华法林个体药效或指导华法林个体化用药的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
一组血清代谢标志物在预测华法林个体药效和指导华法林个体化用药中的应用
本专利技术属于生物化学领域，涉及标志物在临床用药指导方面的应用，具体涉及一组血清代谢标志物在预测华法林个体药效和指导华法林个体化用药中的应用。
技术介绍
华法林(warfarin)是全世界预防和治疗血管栓塞性疾病最常用的抗凝剂，心脏手术患者通常需要长期或终身服用治疗。由于华法林非常狭窄的治疗窗和个体间药效反应的高度变异性，它也是导致最多严重不良事件的药物之一。在临床实践中，为了使华法林的抗凝药效指标INR值(国际标准化比率值，InternationalNormalizedRatio)达到治疗窗，不同患者使用华法林的剂量差异超过10倍。如若抗凝剂量不足则血栓事件风险上升；而剂量稍大则出血事件风险上升，服用不正确剂量可能导致严重不良反应。目前，临床上华法林的给药方案通常是依靠经验和反复试验(试-误)，首先给予一定初始剂量，然后临床医生根据每个患者服药后INR值的测定情况，增加或减少剂量直至INR达到治疗目标范围，我们称之为经验性用药。传统的经验性用药，剂量调整周期较长，一般情况下需要通过3～4周才能调整至华法林稳态剂量。心脏瓣膜置换术后，出血及血管栓塞等并发症多发生在术后早期2周之内，而在华法林初始抗凝阶段按照传统方法给药，INR值经常波动较大，恰恰在初始抗凝阶段不良反应发生率最高。遗传药理学研究发现，患者VKORC1和CYP2C9的基因多态性以及一些临床因素(年龄、体重、合并用药、吸烟等)可能影响华法林的稳态剂量，并在此基础上形成多元线性回归方程，如Gage模型、IWPC模型、Wadelius模型等，我们称之为基因导向的个体化用药模型。但是，基因导向的个体化用药模型，只能解释约40％～60％的华法林剂量个体差异，至少还有40％华法林剂量个体差异的原因目前不明确，预测精度有待进一步提高。而当应用于真实世界时，这些算法是否优于传统的临床指导给药算法仍然存在诸多争议，几大多中心随机对照研究相继报道，但没有得出一致的结论。且上述算法仅针对华法林稳态期的维持剂量，患者术后初始治疗期(第1周)体内环境情况复杂、肝细胞内维生素K参与合成的凝血因子尚未被耗竭，因此初始剂量需求与稳态时存在差异，在初始状态给予维持剂量并不合适。同时，由于医院病床流转、住院费用等非常现实的问题，如果没有严重并发症，患者一般于术后一周离院，在院外继续进行抗凝治疗。出院后门诊复诊率、患者在实际操作中是否能够以复诊INR对给药剂量进行再调整都是很大的隐患。因此，如何将不同患者的华法林剂量尽快调整到既安全又有效的范围，在住院周期内进入治疗窗，是一个迫切而又棘手的问题，对于患者的后续治疗尤为重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一组血清代谢标志物在预测华法林个体药效和指导华法林个体化用药中的应用。本专利技术上述目的通过如下技术方案实现：一组血清代谢标志物在制备通过联合传统指标用于预测华法林个体药效的试剂盒中的应用，所述预测华法林个体药效指预测不同初始剂量华法林在用药后对个体产生的药理效应强度，所述血清代谢标志物由鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2组成，所述传统指标由VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药组成。进一步地，所述药理效应强度用INR值体现。一组血清代谢标志物在制备通过联合传统指标用于指导华法林个体化用药的试剂盒中的应用，所述指导华法林个体化用药指确定个体达到不同药理效应强度需要给予的华法林初始剂量，所述血清代谢标志物由鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2组成，所述传统指标由VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药组成。进一步地，所述药理效应强度用INR值体现。一种用于联合传统指标用于预测华法林个体药效的试剂盒，所述预测华法林个体药效指预测不同初始剂量华法林在用药后对个体产生的药理效应强度，所述传统指标由VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药组成，该试剂盒中含有用于对血清代谢标志物鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2定量的试剂。进一步地，所述药理效应强度用INR值体现。一种用于联合传统指标用于指导华法林个体化用药的试剂盒，所述指导华法林个体化用药指确定个体达到不同药理效应强度需要给予的华法林初始剂量，所述传统指标由VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药组成，该试剂盒中含有用于对血清代谢标志物鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2定量的试剂。进一步地，所述药理效应强度用INR值体现。有益效果：本专利技术发现，在最具代表性的四种传统指标(VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药)基础上结合四种血清代谢标志物鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2对华法林不同药效样本的预测准确度显著提高。因此，该四种血清代谢标志物可以用于联合传统指标(VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药)预测华法林个体药效，预测不同初始剂量华法林在用药后对个体产生的药理效应强度，可以制备成用于联合传统指标预测华法林个体药效的试剂盒，该试剂盒中含有用于对血清代谢标志物鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2定量的试剂。至此，本领域技术人员知道，既然已经建立了四种传统指标+四种血清代谢标志物与华法林个体药效INR的数学模型，并且经验证模型可靠性很高，那么本领域技术人员就可以在获得个体的四种传统指标+四种血清代谢标志物取值并设定其目标/理想INR的情况下，由模型反推得到合适的初始治疗期内日均用药剂量。因此，该四种血清代谢标志物可以用于联合传统指标(VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药)用于指导华法林个体化用药，可以制备成用于联合传统指标指导华法林个体化用药的试剂盒，该试剂盒中含有用于对血清代谢标志物鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2定量的试剂。附图说明图1为不同华法林药效样本中血清鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2含量的比较。图2为不同华法林药效样本中四种传统指标VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药的比较。图3中A为训练集中四种传统指标VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药对华法林不同药效样本的预测效能，B为训练集中四种血清代谢标志物鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2联合四种传统指标VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药对华法林不同药效样本的预测效能。图4为A为验证集中四种传统指标VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药对华法林不同药效样本的预测效能，B为验证集中四种血清代谢标志物鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2联合四种传统指标VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药对华法林不同药效样本的预测效能。具体实施方式下面结合附图和实施例具体介绍本专利技术实质性内容，但并不以此限定本专利技术的保护范围。一、试验样本、仪器和试剂1、试验样本训练集样本：收集中国人民解放军东部战区总医院84例患者，其中15例INRday7<1.3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一组血清代谢标志物在制备通过联合传统指标用于预测华法林个体药效的试剂盒中的应用，所述预测华法林个体药效指预测不同初始剂量华法林在用药后对个体产生的药理效应强度，所述血清代谢标志物由鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2组成，所述传统指标由VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药组成。/n

【技术特征摘要】
1.一组血清代谢标志物在制备通过联合传统指标用于预测华法林个体药效的试剂盒中的应用，所述预测华法林个体药效指预测不同初始剂量华法林在用药后对个体产生的药理效应强度，所述血清代谢标志物由鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2组成，所述传统指标由VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药组成。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药理效应强度用INR值体现。


3.一组血清代谢标志物在制备通过联合传统指标用于指导华法林个体化用药的试剂盒中的应用，所述指导华法林个体化用药指确定个体达到不同药理效应强度需要给予的华法林初始剂量，所述血清代谢标志物由鸟苷、尿苷、富马酸和血栓素B2组成，所述传统指标由VKORC1基因型、体重、血肌酐和胺碘酮是否合并用药组成。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述药理效应强度用INR值体现。

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【专利技术属性】
技术研发人员：黄青，曹玲，樊夏雷，谭力，钱翰宇，罗楠，施海蔚，马跃新，张莹，刘书娟，
申请(专利权)人：江苏省食品药品监督检验研究院，
类型：发明
国别省市：江苏;32