一种替格瑞洛的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种替格瑞洛的合成方法，包括如下步骤：(a)以6‑卤代‑2‑丙硫基‑8‑氮杂嘌呤为原料，在碱和有机溶剂中，室温条件下，与(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯反应，得到中间体(II)；(b)室温条件下，将中间体(II)与化合物(III)溶于有机溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体(IV)；(c)将中间体(IV)在酸的作用下脱保护，得到替格瑞洛(I)。该方法原材料廉价易得，生产成本低，反应步骤短，反应条件温和，后处理方便，收率高，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛的合成方法
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种替格瑞洛的合成方法。
技术介绍
替格瑞洛，属于环戊基三唑嘧啶族非噻吩吡啶类药物，是Astrazeneca公司开发的首种口服可逆P2Y12受体抑制剂。该药品与2010年底获欧盟药品管理局批准上市，2011年7月获美国FDA批准上市，用于降低急性冠脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。2012年11月，该药品获得国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，在中国正式上市。现有技术中，关于替格瑞洛的合成方法主要有被相关文件中公开的以下几种方案：一、CN1128801C专利中公开的制备方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，与(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-醇发生氨基取代反应，然后关环，再将氯置换为氨基后保护羟基，再将氨基转化为溴，在溴位上与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再还原和脱保护基，得到替格瑞洛。二、CN102149716A专利中公开的方案是：以4,6-二氯-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛(I)的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(a)以6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤为原料，在碱和有机溶剂中，室温条件下，与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯反应，得到中间体(II)；/n(b)室温条件下，将中间体(II)与化合物(III)溶于有机溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体(IV)；/n(c)将中间体(IV)在酸的作用下脱保护，得到替格瑞洛(I)；/n用反应式表示如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛(I)的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)以6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤为原料，在碱和有机溶剂中，室温条件下，与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯反应，得到中间体(II)；
(b)室温条件下，将中间体(II)与化合物(III)溶于有机溶剂中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体(IV)；
(c)将中间体(IV)在酸的作用下脱保护，得到替格瑞洛(I)；
用反应式表示如下：



其中，所述X为氯或溴，R1和R2分别独立的为甲基或乙基，或同时为丙酮叉，R3为甲基、乙基、苄基中的一种。


2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛(I)的合成方法，其特征在于，步骤(a)所述的碱为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物中的一种，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种，所述(1R,2S)-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁方，吕伏生，周步高，李守忠，张盼，
申请(专利权)人：南京一心和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32