一种替格瑞洛精品的生产工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种替格瑞洛精品的生产工艺，该工艺包括：以4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶(IIa)和化合物(IIb)为起始原料，经取代工序一、环合工序、取代工序二、水解工序和精制工序五道工序，最后得到替格瑞洛精品。该方法提供了一种替格瑞洛生产工艺，使用廉价易得的原材料，生产成本低，反应条件简单，后处理方便，收率高，产品纯度高，更适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛精品的生产工艺
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种替格瑞洛精品的生产工艺。
技术介绍
替格瑞洛，属于环戊基三唑嘧啶族非噻吩吡啶类药物，是Astrazeneca公司开发的首种口服可逆P2Y12受体抑制剂。该药品与2010年底获欧盟药品管理局批准上市，2011年7月获美国FDA批准上市，用于降低急性冠脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。2012年11月，该药品获得国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，在中国正式上市。现有技术中，关于替格瑞洛的合成方法主要有被相关文件中公开的以下几种方案：一、CN1128801C专利中公开的制备方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，与(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-醇发生氨基取代反应，然后关环，再将氯置换为氨基后保护羟基，再将氨基转化为溴，在溴位上与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再还原和脱保护基，得到替格瑞洛。二、CN102149716A专利中公开的方案是：以4,6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛精品的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：/n(a)取代工序一：在15-25℃的温度下，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(IIa)、碳酸氢钠和水混合，升温，将化合物(IIb)分批加入，控制反应温度在85-90℃之间，搅拌反应，直至反应完全；停止加热，降温至50-55℃，加入乙酸乙酯溶解，趁热分液，水相废弃，有机相用水洗涤后加入正己烷，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷漂洗，减压烘干，得到中间体(III)；/n(b)环合工序：在15-25℃的温度下，将中间体(III)和甲苯混合，将混合物温度降低至-5-5℃之间，向其中加入乙酸和亚硝酸钠的水溶液，控制混合物温度在0-5℃...

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛精品的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(a)取代工序一：在15-25℃的温度下，将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(IIa)、碳酸氢钠和水混合，升温，将化合物(IIb)分批加入，控制反应温度在85-90℃之间，搅拌反应，直至反应完全；停止加热，降温至50-55℃，加入乙酸乙酯溶解，趁热分液，水相废弃，有机相用水洗涤后加入正己烷，搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷漂洗，减压烘干，得到中间体(III)；
(b)环合工序：在15-25℃的温度下，将中间体(III)和甲苯混合，将混合物温度降低至-5-5℃之间，向其中加入乙酸和亚硝酸钠的水溶液，控制混合物温度在0-5℃下继续搅拌，HPLC监测中间体(III)含量≤1％时即为反应终点；再向上述反应液中加入冷却至10℃以下的碳酸钾水溶液，控制反应液的pH值在6.5-7之间，静置，分液，水相废弃，有机相直接投入下一步；
(c)取代工序二：在15-25℃的温度下，将碳酸钾和水配成溶液后，缓慢滴加至上述环合工序得到的有机相中，再分次缓慢加入化合物(IIc)的水溶液，维持反应温度不变，继续搅拌，待HPLC监测化合物(IIc)的含量≤0.1％时，反应结束；静置，分液，水层废弃，有机相用冰乙酸-氯化钠-水配成的混合液搅拌洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相直接投入下一步；
(d)水解工序：在15-25℃的温度下，向取代工序二所得到的有机相中加入甲醇，冷却至-5-5℃，缓慢加入冷却的30％浓盐酸，HPLC监测中间体(V)含量≤1％时即为反应终点；控制温度在0-10℃之间，向其中加入一定量的甲醇，体系变澄清，静置，分层，有机相废弃，水相用正己烷洗涤2次后，再用碳酸钾水溶液调节pH值至6-7，搅拌，有固体析出，继续搅拌析晶15-20小时，过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干后溶于乙酸乙酯中，混合物加热至30-40℃，溶清，再向混合物中加入纯化水，静置，分层，水相废弃，有机相正压过滤，滤液浓缩至糊状物，向糊状物中加入正己烷，搅拌分散固体，降温至0-5℃，搅拌，离心，湿品烘干至水分≤1％，得到的粗品溶于乙酸乙酯中，升温...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁方，吕伏生，周步高，李守忠，张盼，
申请(专利权)人：南京一心和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32