一种替格瑞洛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替格瑞洛的制备方法，该方法以4,6‑二卤代‑5‑硝基‑2‑丙硫基嘧啶(II)为原料，经取代、还原、成环、取代、脱保护等一系列反应，得到替格瑞洛。该方法原材料廉价易得，工艺条件简单，后处理方便，总收率高，更适合工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛的制备方法
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种替格瑞洛的制备方法。
技术介绍
替格瑞洛，属于环戊基三唑嘧啶族非噻吩吡啶类药物，是Astrazeneca公司开发的首种口服可逆P2Y12受体抑制剂。该药品与2010年底获欧盟药品管理局批准上市，2011年7月获美国FDA批准上市，用于降低急性冠脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。2012年11月，该药品获得国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，在中国正式上市。现有技术中，关于替格瑞洛的合成方法主要有被相关文件中公开的以下几种方案：一、CN1128801C专利中公开的制备方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，与(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-醇发生氨基取代反应，然后关环，再将氯置换为氨基后保护羟基，再将氨基转化为溴，在溴位上与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再还原和脱保护基，得到替格瑞洛。二、CN102149716A专利中公开的方案是：以4,6-二氯-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(a)室温条件下，将中间体6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤(V)溶于有机溶剂中，再将溶液缓慢加入到碳酸钾的水溶液中，搅拌下，分批缓慢加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺或其盐，搅拌反应，直至反应结束，得到中间体(VI)；/n(b)室温条件下，将中间体(VI)与(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇溶于THF中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体(VII)；/n(c)将中间体(VII)在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护，得...

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)室温条件下，将中间体6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤(V)溶于有机溶剂中，再将溶液缓慢加入到碳酸钾的水溶液中，搅拌下，分批缓慢加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺或其盐，搅拌反应，直至反应结束，得到中间体(VI)；
(b)室温条件下，将中间体(VI)与(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇溶于THF中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体(VII)；
(c)将中间体(VII)在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护，得到替格瑞洛(I)。


2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于，所述中间体6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤(V)的制备包括以下步骤：
(1)室温条件下，将4,6-二卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(II)溶于有机溶剂中，滴加一定量的碱，再缓慢滴加浓氨水到反应体系中，滴加完毕后，室温反应直至反应完全，得到中间体4-氨基-6-卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(III)；
(2)室温条件下，将中间体4-氨基-6-卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(III)溶于甲醇中，加入金属催化剂，通过氢气还原得到中间体6-卤代-4,5-二氨基-2-丙硫基嘧啶(IV)；
(3)室温条件下，将中间体6-卤代-4,5-二氨基-2-丙硫基嘧啶(IV)溶于冰醋酸与水的混合溶剂(v/v＝1:1)中，冷却至5℃以下，再缓慢加入亚硝酸钠，反应完毕后，混合用水稀释，得到中间体6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤(V)；
用反应式表示如下：





3.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛(I)的制备方法，其特征在于，所述卤代X为氯或溴。


4.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛(I)的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁方，吕伏生，周步高，李守忠，张盼，
申请(专利权)人：南京一心和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32