介孔氧化硅纳米粒子控释系统、其制备方法及其应用技术方案

本发明专利技术涉及介孔氧化硅纳米粒子控释系统、其制备方法及其应用，具体提供了可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料，该可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料包含经多羟基化合物功能化的介孔二氧化硅纳米粒子和经苯基硼酸化合物功能化的纳米粒子堵孔剂。在底物浓度较低时，该纳米材料实现“零提前释放”；在底物浓度较高时，被堵孔剂封堵的介孔孔道被打开，活性成分得到释放。该纳米材料可以加载于用于治疗糖尿病或控制患者血糖水平的微针和微针阵列贴片中。

【技术实现步骤摘要】
介孔氧化硅纳米粒子控释系统、其制备方法及其应用
本专利技术属于药物控释领域，具体涉及介孔氧化硅纳米粒子控释系统、其制备方法及其在微针贴片中的应用。
技术介绍
无机多孔材料，因具有较大的比表面积和吸附容量，而被广泛应用于催化剂和吸附载体中。按照孔径大小，多孔材料可分为：微孔(Microporous)、介孔(Mesoporous)和大孔(Macroporous)材料。无机微孔材料的孔径一般＜2nm，包括硅钙石、活性炭、泡沸石等，微孔材料的小孔径限制了其对有机大分子的催化与吸附作用。大孔材料的孔径一般＞50nm，包括多孔陶瓷、水泥、气凝胶等，其特点是孔径尺寸大，但分布范围宽。孔径介于两者之间的称为介孔材料。介孔材料具有极高的比表面积、规则有序的孔道结构、狭窄的孔径分布、孔径大小连续可调、无生理毒性等特点，在酶、蛋白质等的固定和分离、生物芯片、药物的包埋和控释等领域具有很好的应用前景。介孔氧化硅材料在药物传输方面的应用已获得广泛的研究。通过对介孔氧化硅进行表面修饰可以实现对内载物的控制释放，使其成为较为理想的药物运输载体(Chem.Soc.Rev.,2012,41(7):2590-2605)。介孔氧化硅药物运输平台主要由介孔氧化硅、堵孔剂、敏感响应单元三部分组成。表面功能化的、孔端口被封闭的介孔氧化硅具有“零提前释放”的特性，引起了研究者的广泛关注，被称为有效的刺激响应控制释放系统。生物大分子由于结构不稳定，其活性容易受到环境因素影响，如温度、pH等。因此，在生物大分子传输领域，如何保持生物大分子的活性，提高生物利用度与可控释放是当前研究的重点。利用介孔氧化硅介孔对生物大分子结构完整性的保护特点构建的生物大分子传输系统已有部分报道。但是，由于生物大分子具有较大的尺寸，因此需要对应尺寸较大的介孔氧化硅来满足装载的要求，由此导致的介孔氧化硅的粒径会随孔径的增大而增加。然而，该类介孔氧化硅在生物体内应用时不易通过生物膜，且容易被网状内皮吞噬系统摄取，药物生物利用度低。目前，尚未有利用介孔孔径≥5nm，而介孔氧化硅的尺寸小于350nm，且介孔间相对独立的介孔氧化硅运载系统的报道，特别是系统地针对生物大分子的运载系统的报道。微针贴片是一种极具潜力的经皮给药的手段，基于聚多糖类的溶解型微针贴片具有给药效率高、载药率高、制作工艺方便、易存储等优点，将微针贴片与胰岛素载药系统相结合，具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术以经多羟基化合物表面功能化的介孔氧化硅纳米粒子为载体，以与介孔尺寸相匹配的经苯基硼酸表面功能化的纳米粒子为堵孔剂，基于由多羟基化合物与苯基硼酸所形成的苯基硼酸酯与底物间的竞争性结合原理，设计并合成了一种控制释放系统，该系统能够用于生物大分子如胰岛素等的控制释放。具体而言，本专利技术提供一种可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料，所述可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料包含经多羟基化合物功能化的介孔二氧化硅纳米粒子和经苯基硼酸功能化的纳米粒子堵孔剂。所述苯基硼酸基团与所述多羟基化合物的羟基形成连接基团，从而连接所述经苯基硼酸功能化的纳米粒子堵孔剂与所述经多羟基化合物功能化的介孔二氧化硅纳米粒子。在一个或多个实施方案中，本专利技术可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料中，纳米粒子堵孔剂与苯基硼酸基团直接连接或经由接头与苯基硼酸基团连接，由该苯基硼酸基团与多羟基化合物的羟基反应形成连接基团，该多羟基化合物再经由另一接头与介孔二氧化硅纳米粒子连接。在一个或多个实施方案中，所述介孔二氧化硅纳米粒子的粒径为90-350nm。在一个或多个实施方案中，所述介孔二氧化硅纳米粒子的介孔尺寸为5-20nm。在一个或多个实施方案中，所述多羟基化合物选自单糖及其衍生物、多糖及其衍生物以及合成嵌段共聚物，优选选自葡萄糖及其衍生物。在一个或多个实施方案中，所述多羟基化合物为葡萄糖酸。在一个或多个实施方案中，所述经多羟基化合物功能化的介孔二氧化硅纳米粒子具有如下式I所示的结构：其中，MSN指介孔二氧化硅纳米粒子；L1为接头基团；优选地，L1为C1-6亚烷基，优选为亚丙基。在一个或多个实施方案中，所述纳米粒子堵孔剂的尺寸与所述介孔二氧化硅纳米粒子的介孔尺寸相匹配。在一个或多个实施方案中，所述纳米粒子堵孔剂的尺寸为3-25nm。在一个或多个实施方案中，所述纳米粒子堵孔剂选自金属氧化物纳米粒子、金属硫化物纳米粒子、金属纳米粒子、量子点、嵌段共聚物、天然高分子和生物大分子，优选为金属氧化物纳米粒子，更优选为氧化锌纳米粒子。在一个或多个实施方案中，所述经苯基硼酸功能化的纳米粒子堵孔剂具有如下式III或Ⅳ所示的结构：其中，X指纳米粒子堵孔剂；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立选自氢、吸电子基团取代基和供电子基团取代基，优选各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、羧基和氨基，更优选各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素；L3和L4各自独立不存在或是接头基团，优选地，所述接头基团选自：C1-6亚烷基、-(CH2)n-NR’-CO-芳基-N＝N-芳基-NR’-(CH2)o-、-(CH2)n-NR’-COO-(CH2)m-芳基-(CH2)o-NR’-(CH2)p-、-(CH2)n-NR’-CO-、-(CH2)n-CO-NR’-、-(CH2)n-NR’-芳基-(CH2)m-、-(CH2)n-NR’-(CH2)m-芳基-(CH2)o-、-(CH2)n-NR’-(CH2)m-芳基-N＝N-芳基-(CH2)o-和-C2-6亚烯基-芳基-(CH2)o-；其中，n、m、o和p各自独立为0-4的整数；R’为H或C1-4烷基；所述芳基选自苯基、萘基、蒽基和菲基，且可任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。优选地，所述L3和L4各自独立不存在，或各自独立选自：-(CH2)n-NR’-CO-芳基-N＝N-芳基-NR’-(CH2)o-、-(CH2)n-NR’-COO-(CH2)m-芳基-(CH2)o-NR’-(CH2)p-和-酰胺基-C1-6亚烷基-；其中，n、m、o和p各自独立为0-4的整数；R’为H或C1-4烷基；所述芳基选自苯基、萘基、蒽基和菲基，且可任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。式III和Ⅳ中，Z1、Z2、Z3、Z4和L3、L4与苯基硼酸基团在苯环上的相对位置没有限制，即L3或L4可位于苯基硼酸基团的间位、对位或邻位。在一个或多个实施方案中，所述经苯基硼酸功能化的纳米粒子堵孔剂为：其中，X指纳米粒子堵孔剂。本专利技术还提供一种制备本专利技术任一项所述的可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)提供经多羟基化合物功能化的介孔二氧化硅纳米粒子和经苯基硼酸功能化的堵孔剂；和(2)将经多羟基化合物功能化的介孔二氧化硅纳米粒子和经苯基硼酸功能化的堵孔剂分散在溶剂中，进行反应，从而得到所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料，其特征在于，所述可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料包含经多羟基化合物功能化的介孔二氧化硅纳米粒子和经苯基硼酸化合物功能化的纳米粒子堵孔剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料，其特征在于，所述可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料包含经多羟基化合物功能化的介孔二氧化硅纳米粒子和经苯基硼酸化合物功能化的纳米粒子堵孔剂。


2.如权利要求1所述的可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料，其特征在于，
(1)所述多羟基化合物具有R1-R2所示的结构，其中，R1为氨基或羧基，R2为直链或支链C2-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，且该烷基、烯基和炔基被至少2个羟基取代，且至少有两个相邻的C原子分别被1个羟基取代；优选地，所述多羟基化合物为单糖及其保留了至少两个相邻的羟基的衍生物、多糖及其保留了至少两个相邻的羟基的衍生物、含2个羟基以上且至少有两个相邻的羟基的合成嵌段共聚物；更优选地，所述多羟基化合物选自开链式葡萄糖及其衍生物，例如葡萄糖酸；和/或
(2)所述苯基硼酸化合物选自下式(A)所示的结构：



式中，
Z1，Z2，Z3和Z4各自独立选自H、吸电子基团取代基或供电子基团取代基，优选各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、羧基和氨基，更优选各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素；
L不存在，或是连接苯环和Y的接头基团，优选选自：C1-6亚烷基、-(CH2)n-NR’-CO-芳基-N＝N-芳基-NR’-(CH2)o-、-(CH2)n-NR’-COO-(CH2)m-芳基-(CH2)o-NR’-(CH2)p-、-(CH2)n-NR’-CO-、-(CH2)n-CO-NR’-、-(CH2)n-NR’-芳基-(CH2)m-、-(CH2)n-NR’-(CH2)m-芳基-(CH2)o-、-(CH2)n-NR’-(CH2)m-芳基-N＝N-芳基-(CH2)o-和-C2-6亚烯基-芳基-(CH2)o-；其中，n、m、o和p各自独立为0-4的整数；R’为H或C1-4烷基；所述芳基选自苯基、萘基、蒽基和菲基，且可任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；和
Y选自氨基、羟基、羧基、磺酸基、巯基、烯基、炔基、叠氮基、四嗪类结构、卤素、肼、环氧基、异氰酸酯基和异硫氰酸酯基；优选为羟基、氨基、羧基或巯基；和/或
(3)所述纳米粒子堵孔剂的尺寸与所述介孔二氧化硅纳米粒子的介孔尺寸相匹配；优选地，所述纳米粒子堵孔剂选自金属氧化物纳米粒子、金属硫化物纳米粒子、金属纳米粒子、量子点、嵌段共聚物、天然高分子和生物大分子，优选为金属氧化物纳米粒子，例如氧化锌纳米粒子。


3.如权利要求1所述的可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料，其特征在于，所述经多羟基化合物功能化的介孔二氧化硅纳米粒子中，所述介孔二氧化硅纳米粒子表面连接有氨基烷基三烷氧基硅烷，所述多羟基化合物通过酰胺键与所述氨基烷基三烷氧基硅烷连接；
优选地，所述经多羟基化合物功能化的介孔二氧化硅纳米粒子具有如下式I所示的结构：



其中，MSN指介孔二氧化硅纳米粒子；L1为接头基团；优选地，L1为C1-6亚烷基。


4.如权利要求1所述的可用于控制释放的介孔二氧化硅纳米材料，其特征在于，所述经苯基硼酸功能化的纳米粒子堵孔剂具有如下式III或Ⅳ所示的结构：



其中，X指纳米粒子堵孔剂；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立选自氢、吸电子基团取代基和供电子基团取代基，优选各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、羧基和氨基，更优选各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素；L3和L4各自独立不存在或是接头基团，优选地，所述接头基团选自：C1-6亚烷基、-(CH2)n-NR’-CO-芳基-N＝N-芳基-NR’-(CH2)o-、-(CH2)n-NR’-COO-(CH2)m-芳基-(CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱维平，傅云，徐玉芳，钱旭红，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31