2’3’-环二核苷酸制造技术

本公开涉及经2'‑膦酰烷基键或3'‑膦酰烷基键修饰的2'3'‑环二核苷酸及其衍生物，其可调节STING衔接蛋白的活性，本发明专利技术公开了式(IA)或式(IB)的化合物或其医药学上可接受的盐，其中L

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2′3′-环二核苷酸相关申请的交叉引用本申请要求2018年4月6日申请的美国临时申请案第62/654,054号及2018年9月27日申请的美国临时申请案第62/737,205号的优先权，两者均以全文引用的方式并入本文中。序列表本申请含有以ASCII格式电子提交的序列表，其以全文引用的方式并入本文中。该ASCII副本于2019年1月23日创建，名为052838_540001US_ST25.txt且大小为6954个字节。
本专利技术涉及新颖的2′3′-环二核苷酸，例如经2′-膦酰烷基取代基或3′-膦酰烷基取代基修饰的那些及其衍生物。此类2′3′-环二核苷酸调节STING衔接蛋白(干扰素基因刺激剂)的活性。因此，2′3′-环二核苷酸被认为适用于治疗其中对STING衔接蛋白进行调节有益的疾病，例如炎症、过敏性及自身免疫疾病、癌症、由病毒(诸如B型肝炎及人类免疫缺乏病毒)引起的病毒感染，且适用于免疫原性组合物或疫苗佐剂。
技术介绍
先天性免疫系统通过一连串模式识别受体(PRR)识别病原体的存在或宿主的体内平衡的破坏，该等受本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(IA)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180406 US 62/654,054;20180927 US 62/737,2051.一种式(IA)化合物：



或式(IB)化合物：



或其医药学上可接受的盐，
其中
L1为-O-或-K-C(R6R7)-；
L2为-K-C(R6R7)-；
Y1及Y2各自独立地为-O-、-S-或-CH2-；
X1及X3各自独立地为OH、SH、OR13、SR13或N(R13)2；
X2及X4各自独立地为O或S；
R1、R5、R8及R12各自独立地为H、CH2F、CHF2、CF3、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR13、CON(R13)2、CH2OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6经取代烷基、C2-C6经取代烯基、C2-C6经取代炔基、OR13、SR13或N(R13)2；
R2、R3、R4、R9、R10及R11各自独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6经取代烷基、C2-C6经取代烯基、C2-C6经取代炔基、OR13、SR13或N(R13)2；
R6及R7各自独立地为H、CH2F、CHF2、CF3、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR13、CON(R13)2、CH2OH、CH2N3、OR13、SR13、N(R13)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6经取代烷基、C2-C6经取代烯基、C2-C6经取代炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10经取代杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10经取代芳基、C2-C10杂芳基或C2-C10经取代杂芳基；
各R13独立地为H、-C(＝Z)R14、-C(＝Z)OR14、-C(＝Z)SR14、-C(＝Z)N(R14)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6经取代烷基、C2-C6经取代烯基、C2-C6经取代炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10经取代杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10经取代芳基、C2-C10杂芳基或C2-C10经取代杂芳基；
各R14独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6经取代烷基、C2-C6经取代烯基、C2-C6经取代炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C2-C10经取代杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10经取代芳基、C2-C10杂芳基或C2-C10经取代杂芳基；
各Z独立地为O、S或NR13；
K为表示O、S、S(O)、S(O)2、NH或NR13的变数；
碱基1及碱基2各自独立地为：



其中
A、A1、A2、A3及A4各自独立地为H、OH、SH、F、Cl、Br、I、NH2、OR13、SR13、NHR13、N(R13)2或R14；及
其中该C1-C6经取代烷基、C2-C6经取代烯基、C2-C6经取代炔基、C2-C10经取代杂环烷基、C6-C10经取代芳基或C2-C10经取代杂芳基经1、2、3或4个独立地选自由以下组成的群的取代基取代：-OH、-SH、-NH2、＝O、＝NH、＝S、≡N、卤素、-N3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN及-COORp，其中Rp为氢或C1至C6烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y1及Y2为O。


3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中
L1为-O-或-O-C(R6R7)-，及
L2为-O-C(R6R7)-。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
X2及X4为O，及
X1及X3各自独立地为OH或OR13。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
R1、R5、R8及R12各自独立地为H、CH2F、CHF2、CF3、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR13、CON(R13)2、CH2OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR13、SR13或N(R13)2。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R2、R3、R4、R9、R10及R11各自独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、N3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR13、SR13或N(R13)2。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
R6及R7各自独立地为H、CH2F、CHF2、CF3、CN、N3、F、Cl、Br、I、COOR13、CON(R13)2、CH2OH、CH2N3、OR13、SR13、N(R13)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
各R13独立地为H、-C(＝Z)R14、-C(＝Z)OR14、-C(＝Z)SR14、-C(＝Z)N(R14)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
各R14独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C2-C10杂环烷基、C6-C10芳基或C2-C10杂芳基。


10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(IA)化合物具有式(IA-1)的结构：



或其医药学上可接受的盐。


11.根据权利要求10所述的化合物，其中
L1为-O-或-O-CH2-，及
L2为-O-CH2-。


12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(IA)化合物具有式(IA-2)的结构：



或其医药学上可接受的盐。


13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(IA)化合物具有式(IA-3)的结构：



或其医药学上可接受的盐。


14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(IA)化合物具有式(IA-4)的结构：



或其医药学上可接受的盐。


15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(IA)化合物具有式(IA-5)的结构：



或其医药学上可接受的盐。


16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(IB)化合物具有式(IB-1)的结构：<...

【专利技术属性】
技术研发人员：加布里埃尔·比尔库斯，翁德雷·帕夫，伊万·罗森伯格，翁德雷·西马克，
申请(专利权)人：捷克共和国有机化学与生物化学研究所，
类型：发明
国别省市：捷克;CZ