一种醋酸艾替班特的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种醋酸艾替班特的制备方法，属于药物合成技术领域。所述制备方法包括：采用固相合成法，按照醋酸艾替班特主链肽顺序依次将N端和侧链有保护基团的氨基酸和二肽片段连接到树脂固相载体上，得到树脂肽，其中精氨酸的胍基被硝基保护，甘氨酸N端连接了2,4‑二甲氧基苄基；利用裂解试剂裂解树脂肽，分离出裂解肽链，再用钯碳催化脱去硝基，得到艾替班特粗品，纯化后制得醋酸艾替班特。本发明专利技术采用硝基保护基对精氨酸残基进行保护，大大降低了合成成本；合成过程中相应的氨基酸位置上利用二肽片段、骨架修饰肽，减少缺失肽和插入肽杂质，制备工艺简单、稳定且商业上可行。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸艾替班特的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种制备醋酸艾替班特的方法。
技术介绍
艾替班特是一种对缓激肽B2受体有选择性的竞争性拮抗剂，其亲和力与缓激肽相似。缓激肽是一种血管扩张剂，被认为是导致局部肿胀、炎症和疼痛的典型遗传性血管水肿症状的原因。艾替班特抑制缓激肽与B2受体结合，从而治疗遗传性血管水肿急性发作的临床症状。艾替班特是由五种非蛋白质氨基酸组成的合成十肽。2011年，由ShireOrphanTherapies公司开发的艾替班特作为皮下注射剂在美国获得初步批准。专利文献US5648333A公开了艾替班特及其制备方法。专利文献CN107417770A公开了通过使用新型偶联试剂，如：2-氰基-2-(2-硝基苯磺酰氧亚胺)乙酸乙酯(O-NosylOXY)来抑制消旋肽杂质D-Thi6-艾替班特和D-Ser7-艾替班特，从而提高收率和纯度的合成方法。然而，用该试剂合成醋酸艾替班特在商业上是不可行的，而且该试剂的合成、储存和使用对使用者和环境都不友好。专利文献CN103992383A公开了一种固相多本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种醋酸艾替班特的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)通过液相合成二肽片段Fmoc-Arg(NO

【技术特征摘要】
1.一种醋酸艾替班特的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)通过液相合成二肽片段Fmoc-Arg(NO2)-Pro-OH和Fmoc-Ser(tBu)-D-Tic-OH；
(2)采用固相合成法，按照醋酸艾替班特主链肽顺序依次将N端和侧链有保护基团的氨基酸和二肽片段连接到树脂固相载体上，得到树脂肽，其中精氨酸的胍基被硝基保护，甘氨酸在N端嵌入了2,4-二甲氧基苄基；
(3)利用裂解试剂裂解树脂肽，分离出裂解肽链，再用钯碳催化脱去硝基，得到艾替班特粗品，纯化后制得醋酸艾替班特。


2.如权利要求1所述的醋酸艾替班特的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，最后一个氨基酸偶联采用Boc-D-Arg(NO2)-OPfp。


3.如权利要求2所述的醋酸艾替班特的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：先将Fmoc-Arg(NO2)-OH偶联到树脂固相载体上，脱Fmoc保护基后偶联下一个氨基酸，序列中的其他氨基酸按照以下顺序进行偶联和裂解：Fmoc-Oic-OH、Fmoc-Ser(tBu)-D-Tic-OH、Fmoc-Thi-OH、Fmoc-(Dmb)Gly-OH、Fmoc-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Arg(NO2)-Pro-OH和Boc-D-Arg(NO2)-OPfp，得到Boc-D-Arg(NO2)-Arg(NO2)-Pro-Hyp(tBu)-(Dmb)Gly-Thi-Ser(tBu)-D-Tic-Oic-Arg(NO2)-树脂固相载体。


4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：王丰健，拉及库马尔·塔尔，拉维·塞米拉，
申请(专利权)人：台州吉诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33