一种托吡酯干混悬剂、制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种托吡酯干混悬剂，所述托吡酯干混悬剂采用多级混合制粒，包括托吡酯、惰性载体、崩解剂、掩味包衣、致孔剂、填充剂、助悬剂，托吡酯与惰性载体、崩解剂、掩味包衣组成掩味微粒，能够有效解决托吡酯苦涩的口感，本发明专利技术至少包括两种填充剂，功能分别为构成助悬组分和降低干混悬剂沾壁情况的功能，属于本发明专利技术首次发现，所述托吡酯干混悬剂制备方便、增加病人的顺从性以及给药准确性，适合工业生产。

Topiramate dry suspension, preparation method and application thereof

【技术实现步骤摘要】
一种托吡酯干混悬剂、制备方法及其应用
本专利技术涉及一种托吡酯干混悬剂、制备方法及其应用，属于生物及药物制剂领域。技术背景速释托吡酯在美国的商品名是Topamax，是美国强生公司(Janssenpharms)的产品。主要治疗儿童和成人的癫痫。目前，美国食品和药品管理局批准了两种不同剂型的Topamax上市，分别为普通片剂和胶囊。市场上没有托吡酯液体制剂，因此医院在使用时往往需要粉碎托吡酯片剂来配置液体试剂，方便儿童患者和吞咽困难的患者服用。目前托吡酯所具有的特性和临床需求：托吡酯难溶于水，在室温下水中的溶解度只有约9.8mg/ml。当把粉碎后的托吡酯片剂加入水中时，药物会快速沉降并且不易散开，这样就可能影响到给药剂量的准确性。托吡酯已知具有非常苦(常规口服混悬剂剂量为10mg/ml，而托吡酯已知具有苦味，1mg/ml溶液即有明显苦味)的味道，这对口服液体制剂开发是不利的，患者顺应性差。申请人进行文献检索，发现针对苦味的解决方式通常是加入矫味剂等，但仍然无法掩盖其苦味。专利CN201110157713.5采用离子交换树脂和缓释包衣的方式开发了一种缓释包衣干混悬剂，目的是进行缓释，改善口感。本专利技术人经过尝试，发现离子交换树脂载药能力不高，经过与托吡酯混合后，吸取游离托吡酯药物，离子载药树脂几乎无法载药，因此该缓释树脂干混悬剂的适用性不强。另外托吡酯制备干混悬剂时，使用时，用水溶解这一过程中，可能由于托吡酯的微量释放或其他组分的联合作用，造成干混悬剂沾壁现象严重，沾壁高达总重量的20-25％，只能进行剧烈震荡或增加溶解时间，耗时、耗力、废料，甚至常常无法完全溶解，这也给缓释或速释制剂带来新的技术问题。因此临床上需要开发一种托吡酯干混悬剂，在保证有效服用剂量的情况下，既具有可接受的口感，又要保证给药剂量的准确。
技术实现思路
针对上述技术问题，专利技术人提供了一种托吡酯干混悬剂，所述托吡酯干混悬剂由掩味微丸、助悬组分、填充剂A、助流剂组成，按重量份计，其比例为100-1500:100-300：10-500:1-50；其中，所述掩味微丸包括400-600重量份惰性载体、100-170重量份托吡酯和掩味包衣层；所述惰性载体为蔗糖球或微晶纤维素球中的一种或混合物；所述掩味包衣层由100-500重量份包衣材料和50-200重量份致孔剂组成；所述包衣材料为乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素和Eudragit中的任意一种或混合物；所述致孔剂为聚维酮、PEG、羟丙甲基纤维素中的一种或混合物；所述助悬组分包括10-30重量份助悬剂和100-220重量份填充剂B；所述助悬剂选自黄原胶、卡拉胶、卡波姆中的一种或混合物；所述填充剂B为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或混合物；所述填充剂A为微晶纤维素；所述助流剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠的中的一种或混合物。本专利技术需要解决的技术问题是降低托吡酯的苦涩味，因此，专利技术人对矫味剂的托吡酯苦涩味的改善能力进行了验证，结果发现，单独提高助悬剂、甜味剂、香精等，并不能改善托吡酯的苦涩味道。因此专利技术人决定对托吡酯干混悬剂进行掩味微丸的开发，微丸分为三层，分别为惰性载体丸芯、托吡酯层、掩味包衣，对包衣的材料和用量进行调整，掩味包衣中应当含有致孔剂，保证所述药用微丸中的托吡酯得到快速释放。优选地，其中在上述托吡酯干混悬剂中，掩味微丸、助悬组分、填充剂A和助流剂成分分别重量份为300-1000：200：100-300：5-30。具体内容见本文中的研究部分。以托吡酯为100-170重量份为例，所述惰性载体为450-550重量份，最优选500重量份。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，掩味包衣材料为100-300重量份，优选150-270重量份。所述掩味包衣层可进一步包含75-150重量份的致孔剂，致孔剂为聚维酮、PEG、羟丙甲基纤维素中的一种或混合物。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，所述掩味包衣层占惰性载体层和托吡酯总和的比例，即包衣增重为13％-100％，优选30％-50％。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，所述掩味微丸内含有抗粘剂，抗粘剂为滑石粉或单硬脂酸甘油酯中的一种或混合物，30-70重量份抗粘剂，优选40-60重量份，最优选50重量份。所述掩味包衣层占惰性载体层和托吡酯总和的比例，即包衣增重为13％-100％，优选30％-50％。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，所述填充剂B为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或混合物。所述填充剂B优选150-200重量份。填充剂B作用是更好促进助悬剂的作用。所述助悬组分中还进一步含有崩解剂为10-30重量份，优选10-20重量份，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或混合物。所述矫味剂包括甜味剂、食用香精的一种或混合物，为10-30重量份，优选10-20重量份。甜味剂为三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠的一种或者混合物，食用香精为草莓香精、柠檬香精、葡萄香精中的一种或混合物。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，所述填充剂A为微晶纤维素，所述微晶纤维素优选PH101、PH102和PH105中的一种或混合物，优选100-450重量份。进一步地，在上述托吡酯干混悬剂中，所述助流剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠的中的一种或混合物，为10-20重量份。所述助悬剂选自黄原胶、卡拉胶、卡波姆中的一种或混合物，为10-30重量份。优选10-20重量份。本专利技术进一步提供一种上述托吡酯干混悬剂的制备方法，其中，所述制备方法包括如下步骤：1)将上述惰性载体用含托吡酯的溶液或混悬液包衣，得到载药微丸；2)将步骤1)制得的载药微丸用掩味包衣材料和致孔剂制备掩味微丸，所述掩味微丸的最终粒径为不大于0.250mm；3)称取助悬剂、填充剂B混合制备制备成助悬组分；4)将步骤2)制得的掩味微丸与步骤3)的助悬组分、填充剂A、助流剂混合均匀，得到托吡酯干混悬剂。研究部分1、矫味剂、助悬剂对苦味的影响专利技术人首选考察了不同三氯蔗糖、香精、柠檬酸、黄原胶等矫味成分的用量，以及不同增稠剂浓度对托吡酯苦味的抑制作用。各处方和结果如下表1所示。表1不同矫味剂和增稠剂用量对托吡酯苦味的抑制作用由表1可见，托吡酯的苦味具有特殊性，提高矫味剂用量或者助悬剂的用量对其苦味并无改善作用。2、制备方法对苦味的影响专利技术人进一步考察了熔融制粒对苦味的抑制作用。首先采用热熔挤出工艺制备了含托吡酯的熔融颗粒。再此基础上，添加了矫味剂和增稠剂等其他辅料，加水后配置混悬剂，评价口感。表2不同熔融制粒处方对托吡酯苦味的抑制作用熔融制粒工艺简单，能减缓原料药释放。但由表2可知，托吡酯苦味的阈值较低，水相环境中的微量释放就会有较强苦本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托吡酯干混悬剂，其特征在于，所述托吡酯干混悬剂由掩味微丸、助悬组分、填充剂A、助流剂组成，按重量份计，其比例为100-1500:100-300：10-500:1-50；/n其中，所述掩味微丸包括400-600重量份惰性载体、100-170重量份托吡酯和掩味包衣层；所述惰性载体为蔗糖球或微晶纤维素球中的一种或混合物；所述掩味包衣层由100-500重量份包衣材料和50-200重量份致孔剂组成；所述包衣材料为乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素和Eudragit中的任意一种或混合物；所述致孔剂为聚维酮、PEG、羟丙甲基纤维素中的一种或混合物；/n所述助悬组分包括10-30重量份助悬剂和100-220重量份填充剂B；所述助悬剂选自黄原胶、卡拉胶、卡波姆中的一种或混合物；所述填充剂B为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或混合物；/n所述填充剂A为微晶纤维素；/n所述助流剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠的中的一种或混合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种托吡酯干混悬剂，其特征在于，所述托吡酯干混悬剂由掩味微丸、助悬组分、填充剂A、助流剂组成，按重量份计，其比例为100-1500:100-300：10-500:1-50；
其中，所述掩味微丸包括400-600重量份惰性载体、100-170重量份托吡酯和掩味包衣层；所述惰性载体为蔗糖球或微晶纤维素球中的一种或混合物；所述掩味包衣层由100-500重量份包衣材料和50-200重量份致孔剂组成；所述包衣材料为乙基纤维素、甲基纤维素、醋酸纤维素和Eudragit中的任意一种或混合物；所述致孔剂为聚维酮、PEG、羟丙甲基纤维素中的一种或混合物；
所述助悬组分包括10-30重量份助悬剂和100-220重量份填充剂B；所述助悬剂选自黄原胶、卡拉胶、卡波姆中的一种或混合物；所述填充剂B为蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或混合物；
所述填充剂A为微晶纤维素；
所述助流剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠的中的一种或混合物。


2.根据权利要求1所述托吡酯干混悬剂，其特征在于，所述掩味包衣层占惰性载体层和托吡酯总和的比例，即包衣增重为13％-100％，优选30％-50％。


3.根据权利要求1所述托吡酯干混悬剂，其特征在于，所述填充剂B含量为150-200重量份。


4.根据权利要求1所述托吡酯干混悬剂，其特征在于，所述填充剂A为PH101、PH102和PH...

【专利技术属性】
技术研发人员：李守峰，李朋朋，王勇，
申请(专利权)人：上海奥科达生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31